针灸治疗偏头痛作用机制研究进展*

李星,沈燕,彭拥军

1.天津中医药大学,天津 301617; 2.天津中医药大学第一附属医院,天津 300183; 3.国家中医针灸 临床医学研究中心,天津 300183; 4.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210004

偏头痛是一种临床常见的慢性发作性神经血管疾病,其特征是疼痛、多因素、致残和复发性[1]。一般临床表现为头部单侧或双侧搏动性的疼痛,中度或重度,持续4～72 h,其严重程度随着身体活动而增加,同时常伴有恶心、呕吐、畏光或者恐声等症状[2]。流行病学研究表明[3],全球偏头痛发病率为14%,女性为17%,男性为8.6%。根据2019年全球疾病负担(GBD2019)研究显示,以疾病所致伤残寿命损失年为衡量指标,偏头痛为第二大致残原因,在50岁以下的妇女中排名第一[4]。偏头痛机制尚未研究清楚,目前较公认的观点是,皮层扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD)参与偏头痛的先兆发生,并可能进一步激活三叉神经血管系统(trigeminovascular system,TVS),三叉神经节及其纤维受刺激释放血管活性神经肽,通过一系列级联反应促使血管舒张和通透性增加,血浆蛋白渗出,产生无菌性炎症,激活分布在硬脑膜和脑膜血管的伤害性感受器,经三叉神经痛觉传入纤维将痛觉信号传递至脑干、丘脑和大脑皮层等高级中枢,并促进多种血管活性物质的释放,共同参与偏头痛发作。

目前,西医治疗偏头痛方式种类繁多,但多有较严重的不良反应,而针灸治疗偏头痛可辨证论治,疗效显著、不良反应较少。本文对针灸治疗偏头痛的作用机制进行综述,以期为偏头痛的治疗提供新的思路。

1 调节脑部血流速度

1963年,Graham和Wolff在研究中观察到,注射酒石酸麦角胺后,随着颞动脉搏动幅度的减小,偏头痛的严重程度减轻,故而认为血管的异常舒缩是引起偏头痛的原因[5]。梁晓瑜等[6]针刺四关穴后发现,大脑前动脉(anterior cerebral artery,ACA)、大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)、大脑后动脉(posterior cerebral artery,PCA)、椎动脉(vertebral artery,VA)、基底动脉(basilar artery,BA)平均血流速度均较治疗前显著下降,证实偏头痛和脑血管舒缩功能异常有关,其作用机制可能是针灸可以纠正偏头痛患者平均血流速度,抑制脑部高反应状态,从而缓解偏头痛。邓凯烽等[7]针刺丝竹空、率谷、风池等穴位后同样发现这一效果,表明针灸可能通过调节脑部血流速度、降低脑血管内壁压力、改善脑部血液运输、缓解脑血管痉挛来改善疼痛程度。

2 影响神经递质释放

偏头痛的发作与血管周围神经元神经递质的异常释放有关,这些神经递质参与了偏头痛的病理生理过程。当支配硬脑膜和大脑动脉的外周三叉神经传入神经元受到刺激时,释放出多种具有致炎、致痛和血管活性作用的神经肽,如降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、P物质(substance P,SP)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)等,通过一系列级联反应,产生无菌性炎症,激活分布在硬脑膜和脑膜血管的伤害性感受器,并向三叉神经脊束尾核传递疼痛信号。来自三叉神经脊束尾核和C1-C2颈髓背侧核的疼痛信号在三叉神经颈髓复合体(trigeminal cervicomedullary complex,TCC)汇聚,然后传递到中枢神经系统(central nervous system,CNS)[8-9],引发偏头痛。

2.1 减少CGRP、PACAP、VIP、SP、一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮素(endothelin,ET)释放研究发现,CGRP、PACAP、VIP均参与了偏头痛的发生。它们同属于血管舒张肽,当三叉神经血管系统被激活时可释放CGRP、PACAP、VIP,通过级联反应激活肥大细胞脱颗粒和神经源性炎性反应,使血管舒张,引发偏头痛。黄丽霞等[10]发现,疏肝调神和胃针法组与普通针刺组血浆中CGRP、VIP的含量明显低于未处理偏头痛大鼠组,提示针刺治疗偏头痛与CGRP、VIP有关,其机制可能为针灸可以通过抑制CGRP、VIP的释放从而抑制由CGRP、VIP诱导的血管扩张、血浆蛋白外渗等,抑制痛觉敏化和传导。动物实验发现,电针风池穴与阳陵泉穴显著降低了复发性偏头痛模型大鼠CGRP、VIP、PACAP的表达,并且,显著改善机械和热痛觉过敏,表明电针可以通过降低CGRP、VIP、PACAP的表达减少偏头痛发作[11]。

SP参与疼痛知觉的调节,既能引起疼痛,又能缓解神经系统的疼痛。SP可以通过与特异性受体结合来刺激炎症因子的分泌,导致神经细胞兴奋和敏感性增加,从而诱导神经炎症。CGRP和SP在感觉神经节神经细胞中共存并且相互作用,从而加强疼痛信号的传递[12]。赵振等[13]采用通玄针法治疗前庭性偏头痛患者发现,针刺治疗4周后,SP水平较治疗前变化明显,提示针灸可以通过下调SP水平缓解偏头痛大鼠症状,其原因可能是因为针灸可以通过下调SP水平减轻神经源性炎症反应,减弱痛觉传递,从而缓解偏头痛大鼠症状。

内皮素和一氧化氮由血管内皮释放,可以通过调节血管的舒缩来调节血流量[14]。NO可以诱发血管扩张并能激活三叉神经伤害性纤维,增强中枢敏感性,引发偏头痛。ET直接收缩血管的同时可以激活炎性细胞。偏头痛患者在不同病程阶段中血浆ET含量均明显升高,发作期血浆ET含量高于间歇期。刘秋佳[15]研究发现,电针少阳经穴能够有效下调ET、NO等血管活性物质的表达,从而直接减少血管舒缩,降低中枢敏感性,抑制炎症反应以缓解偏头痛。

谷氨酸是偏头痛中枢致敏的关键神经递质,可以使三叉神经血管系统中的伤害性神经元产生兴奋。在偏头痛患者发作期和发作间期中谷氨酸水平均升高。研究显示,针刺女性偏头痛患者百会穴、神庭穴、本神穴、率谷穴、风池穴4周后,谷氨酸水平下降,表明针灸可以通过减少谷氨酸释放来预防治疗偏头痛[16]。

2.2 增加5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)释放5-HT在人体中枢神经系统及外周组织中广泛分布,参与中枢和外周偏头痛的发生,是脑循环中最有效的收缩血管物质,与不同受体结合后会引起血管收缩、通透性增加,诱发炎症反应进而导致头痛。而偏头痛发作会诱发血管反跳性扩张,导致头痛[17]。黄丽霞等[10]发现,疏肝调神和胃针法组与普通针刺组血浆中5-HT的含量明显高于未处理偏头痛大鼠组,提示针刺治疗偏头痛与5-HT有关。王乾娜[18]采用电针针刺少阳经穴后同样发现这一效果,提示针灸可通过增加5-HT的含量减轻脑血管舒缩的变化,恢复下行抑制/易化系统失衡,缓解脑血管痉挛来治疗偏头痛。

β-EP是体内主要的内阿片肽之一,是机体内一种重要的神经内分泌激素,可调节感觉神经元对伤害性刺激的感受程度。偏头痛患者发作期或间歇期身体释放β-EP的能力下降导致血管活性物质增加,对疼痛的敏感性增强[19]。冯卫星等[20]发现,艾灸百会穴和大椎穴后,偏头痛大鼠血清β-EP含量增加,提示针灸可通过增加β-EP的释放,减少神经源性炎症反应,减轻痛觉传递,从而缓解偏头痛大鼠症状。

3 抑制炎性反应

研究表明,颅内脑膜中的神经源性炎症(neurogenic inflammation,NI)可能是导致偏头痛三叉神经脑膜伤害感受器致敏的关键因素[21]。NI在偏头痛病理学中的意义已经在临床前偏头痛模型中得到了清楚的证实。硬脑膜的三叉神经元受到刺激后,伤害性纤维在外周释放神经介质(特别是神经肽),导致血管扩张,血浆蛋白外渗,肥大细胞脱颗粒在局部产生急性无菌性炎症,同时释放白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) -α、IL-1等炎性及促炎物质,之后疼痛信号传递到CNS,引发偏头痛。

3.1 下调前列腺素(prostaglandin,PG)、环氧化酶(cyclooxidase,COX)-2PG是非常重要的致痛炎性介质,与相应受体结合,易产生疼痛信号且传递给大脑,从而使人感到疼痛。PGE2是炎症发生的重要标注物之一,也是治疗神经性疼痛的有效靶点。PGE2可以增强炎症性疼痛和伤害性感受器致敏作用,增加CGRP 的释放。王国镇等[22]发现,电针联合药物治疗偏头痛患者后,其PGE2水平显著低于药物组,表明针刺可以通过抑制PGE2水平抑制NI,减少痛觉传递,缓解偏头痛。当过量的前列腺素F2α释放进入血液循环,随血液循环上行至脑时,脑血管收缩导致脑血流量减少,会引发或加重头痛。颜家兴[23]发现,头穴透刺结合壮医药线点灸疗法在改善患者的头痛症状,降低血清前列腺素F2α含量方面效果优于口服西药,表明头穴透刺结合壮医药线点灸疗可有效降低前列腺素F2α含量,调节血管舒缩功能,改善头部的血液循环,发挥有效的止痛作用。COX-2是机体合成PGE2的关键酶,在伤害性应激条件下可立即被合成,介导NI反应,参与疼痛传递。冯卫星等[20]发现,艾灸百会穴、大椎穴可降低偏头痛大鼠COX-2蛋白的表达,表明艾灸可以通过抑制COX-2水平,抑制NI,减少痛觉传递,缓解偏头痛。

3.2 下调促炎因子高表达一项用硬脑膜电刺激诱导大鼠的偏头痛模型中发现,治疗后,大鼠的 IL-1β、TNF-α和IL-6等血清炎症因子水平升高[24]。IL-6、TNF-α是关键的炎症介质和潜在的疼痛介质,在神经系统中主要由神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞产生。IL-1主要由巨噬细胞产生,能刺激血管内皮细胞活化并分泌IL-1β。IL-1β在正常脑组织内的含量几乎为零,从脑血管疾病的早期开始,IL-1β的表达也会不断提升[25]。张亚兰[26]研究发现,针刺风池穴、外关穴、阳陵泉穴后,大鼠脑干IL-6、TNF-α水平降低。另有研究发现,疏肝调神针刺法组与常规针刺治疗偏头痛大鼠后,其血清IL-1β、IL-6和TNF-α含量较针刺前显著降低[27],提示针刺可能是通过减少脑干炎性因子释放,减轻NI,从而缓解慢性偏头痛。促炎因子干扰素-γ(interferon,IFN-γ)可由激活后的星形胶质细胞分泌,参与NI和痛觉敏化。研究发现,模型组大鼠三叉神经脊束尾核神经元上IFN-γR明显增加,而经针刺治疗后,神经元S上IFN-γR明显降低,提示针刺可以通过下调IFN-γR释放水平,降低神经元兴奋性,缓解痛觉敏化,从而达到对偏头痛大鼠的镇痛目的[28]。

3.3 下调趋化因子趋化因子可以诱导神经炎症反应,导致神经性和炎症疼痛的发展。多种趋化因子在偏头痛动物模型中被发现[29],如C-C配体2[Chemokine(C-C Motif)Ligand 2,CCL2]、C-X-C基序配体1[Chemokine(C-X-C Motif) Ligand 1,CXCL1]等。研究显示,针刺降低了三叉神经脊束核尾侧亚核(Sp5C)中CCL2和CXCL1的表达水平,表明针刺可以通过抑制趋化因子从而发挥对慢性偏头痛大鼠的镇痛作用[30]。

3.4 调节TLR4/NF-κB信号通路核转录因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)是Toll样受体(toll like receptor,TLR)4的下游分子,TLR4参与启动和维持小鼠偏头痛样行为。TLR4/NF-κB 信号通路可以刺激促炎细胞因子的产生和小胶质细胞的激活来促进偏头痛大鼠模型中痛觉过敏的发展[31],因此活化三叉神经脊束尾核的小胶质细胞中 TLR4/NF-κB表达的增加可能与偏头痛有关。研究观察到,电针治疗后偏头痛样小鼠模型三叉神经脊束尾核中TLR4/NF-κB 的表达显著降低,表明针灸可以通过抑制小胶质细胞中的TLR4/NF-κB 信号通路传导途径来减轻炎症反应,从而减轻偏头痛[32]。

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3.5 调节miR-34a-5p/SIRT1信号通路miR-34a/SIRT1是参与炎性疼痛的重要信号传导通路。无先兆偏头痛患者血清和唾液中miR-34a-5p水平显著高于健康人,经药物治疗后,偏头痛患者miR-34a-5p水平显著降低[33]。张慧等[34]采用电针预处理偏头痛大鼠发现,大鼠三叉神经节 miR-34a-5p表达及SIRT1表达增加,表明电针可以通过调节miR-34a/SIRT1信号通路预防偏头痛发作,提示电针可能通过调节miR-34a/SIRT1信号通路减少IL-1β转录,抑制炎性反应信号通路表达,预防偏头痛发作。

4 调节中枢镇痛机制

偏头痛发作时,大脑能量代谢异常或抗氧化能力有限。研究发现,当能量需求超过阈值水平时,可能会达到偏头痛代谢的先决条件,从而引发偏头痛的发生。改善能量代谢可能会降低偏头痛的易感性。研究结果表明[16],针灸治疗无先兆偏头痛时刺激了精氨酸和能量代谢相关途径的系统性变化。研究发现[35],针灸治疗后,参与疼痛处理的大脑区域的脑代谢物增强,如疼痛情感处理(岛叶、小脑和脑干)、认知疼痛处理(眶额叶皮层)和下行疼痛调节系统(descending pain regulation system,DPMS)(腹侧延髓、TCC)。同时发现,海马体、后扣带回皮层、中央后回等大脑区域中脑代谢物增强,针灸治疗偏头痛可能是通过增加抗氧化剂水平,降低氧化应激,下调神经元反应,从而减少大脑的能量需求,增加线粒体生物合成,恢复大脑能量平衡[16]。

徐玲玲等[36]发现,无先兆偏头痛患者较健康受试者右皮质脊髓束、右弓形束部分节点各向异性分数(fractional anisotropy,FA)值下降,表明无先兆偏头痛患者存在广泛白质纤维束受损,经过针刺后,右皮质脊髓束、右弓形束、左扣带束扣带回相应部位节点FA值上升,表明针刺能促进受损的脑白质纤维恢复,从而改善偏头痛。

钟书君等[37]发现,在正中神经躯体感觉刺激状态下,与健康人对比,偏头痛患者脑皮质的脑电图功能连接发生了显著改变,表现在额叶、颞叶、顶叶和枕叶功能连接异常。有研究发现[38],电针治疗无先兆偏头痛患者之后,在下丘脑和岛叶观察到功能连接显著降低,经过长期针灸治疗后,默认模式网络(default mode network,DMN)、额上回和额内侧回、左中央前回、左中央后回、左顶下小叶和后扣带皮层之间连接增强[35],显示了针刺干预对于脑区功能连接的良性调节作用,表明针灸可以改变DMN和几个相关的皮层下区域的异常功能活动和连接,对痛觉相关网络具有一定调控作用。

5 抑制神经元激活

偏头痛的发作与神经元兴奋性异常有关,研究显示,其发作与大脑神经元对不良刺激的高反应性有关[39]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)参与促进神经元的增殖、存活、突触形成,也可直接作用于内皮细胞,发挥舒张血管作用,从而激活三叉神经血管系统诱发疼痛。柯洪奎等[40]发现,与服用西药的患者比较,采用朱琏针灸抑制Ⅱ型手法治疗后,患者的血清VEGF水平明显降低,疼痛程度减轻,提示针灸可以抑制VEGF的表达,从而缓解偏头痛。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)可以促进神经元的生长发育,并且已被公认为是增强中枢和外周伤害性通路突触功效的重要调节剂。研究表明,电针风池穴和阳陵泉穴后抑制了血清BDNF表达水平,疼痛程度缓解,提示针灸可能通过降低细胞因子水平,缓解偏头痛相关大脑区域的神经元激活来减少神经元致敏,达到镇痛目的[24]。

6 抑制胶质细胞活化

神经胶质细胞与中枢炎症水平密切相关,胶质细胞通过诱导NI反应参与偏头痛的发生。

6.1 抑制小胶质细胞活化小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统,在慢性偏头痛阶段发现了小胶质细胞活化的迹象[41]。活化的小胶质细胞具有很强的吞噬能力,可以释放大量炎症介质和细胞因子,如IL-1β和TNF-α等,进一步加剧了中枢致敏。大鼠疼痛过敏的缓解通常与其有关,这意味着痛觉过敏状态可以通过抑制小胶质细胞及其介导的炎症来改善。研究发现,与电针前比较,电针后大鼠中脑导水管周围灰质区小胶质细胞显著活化,小胶质细胞活化标志物、 IL-1β和P2X7R蛋白表达水平显著升高,表明电针可以通过抑制小胶质细胞活化、炎症反应而发挥调节中枢致敏的作用[42]。

6.2 抑制星形胶质细胞活化在偏头痛大鼠中发现,胶质纤维酸性蛋白标记的星形胶质细胞明显活化,同时Cx43在星形胶质细胞膜表面及突起部位表达增多。针刺后,星形胶质细胞胞体肿胀程度较轻,表明针刺干预抑制了Cx43的表达及星形胶质细胞的活化[28],提示针刺减轻偏头痛大鼠的疼痛反应可能与其抑制三叉神经脊束尾核中Cx43的表达以及星形胶质细胞的活化抑制NI,减少中枢致敏有关。

7 促进阿片类受体表达

研究发现,针刺后偏头痛大鼠的前扣带皮层中阿片受体μ、δ和κ(OPRM、OPRD、OPRK)MRNA和蛋白的表达水平增加,表明针灸缓解偏头痛可能与其上调阿片受体(尤其是OPRM)表达有关[27]。

8 调节脑-肠-菌轴

脑-肠-菌轴包括中枢神经系统、神经内分泌和神经免疫,在大脑与胃肠道之间形成双向信息传递网络[43]。相关研究发现,患有偏头痛的高龄女性的肠道微生物与健康对照组相比,其肠道菌群的α多样性在种、属水平上明显低于健康对照组;健康对照组中有益菌群较多,而偏头痛组中有害菌群更为丰富[44]。当有害菌增多时,胃肠道通透性增大,细菌产生的多种神经递质进入血液传送至大脑,而这些神经递质与偏头痛的发病密切相关[45]。付晨露[46]研究发现,针刺后小鼠紊乱的肠道菌群水平有所回调,益生菌增多,菌种多样性增加。吴帆等[47]应用绝对荧光定量PCR法检测后发现,常规针刺组和标本配穴针刺组都能减少大鼠大肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、消化链球菌等有害菌的含量,增加乳酸杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌等有益菌的含量。由于缺乏对偏头痛小鼠的肠道菌群实验,因此推测,针刺可以通过调节脑-肠-菌轴来缓解偏头痛,未来可增加对偏头痛小鼠肠道菌群实验,为治疗偏头痛提供更多的方法。

9 结语

针灸治疗偏头痛的机制研究已在多方面取得一定进展,主要包括调节脑部血流速度、影响神经递质释放、抑制炎性反应、调节中枢镇痛机制、抑制神经元激活、抑制胶质细胞活化、促进阿片类受体、调节脑-肠-菌轴等,并且证明针灸的干预作用并不是单方面的,而是多靶点、多层次共同作用的结果。这与目前强调的应加强对偏头痛多靶点药物的研究、提倡联合用药、充分发挥对偏头痛的整体调节作用的观点相合。虽然针灸治疗偏头痛具有疗效显著、不良反应少、依从度和满意度高等优点,且临床研究逐渐丰富,但无论机制研究还是临床研究仍存在问题,如治法相对单一,主要集中在针刺研究方面;没有区别证型,未发挥最大疗效;缺乏对机制之间联系及整体的研究等。今后,可加强对灸法治疗偏头痛机制的研究,促进临床治疗多样性,充分发挥针灸治疗偏头痛的作用;研究针灸治疗不同证型偏头痛机制的区别,充分考虑患者个体差异性,提高临床疗效;进一步深入挖掘不同机制之间的内在联系,促进针灸治疗偏头痛的整体机制的发展。