中医药治疗血液透析伴焦虑或抑郁障碍研究进展*

唐好知,刘洋,李婉雯,渠雅君,郝娜

1.天津中医药大学第一附属医院,天津 300381; 2.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381

尿毒症是一种以机体肾功能减退为表现的终末期肾病,因体内代谢物、水分及各类毒素等不能及时排出体外,患者极易出现水、电解质及酸碱平衡失调,损伤全身脏器[1]。据中国肾脏疾病网络数据报告显示,我国接受肾脏替代治疗的患者尿毒症发病率为122.19/106,患病率已达到422.13/106[2]。维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是终末期尿毒症患者常用的肾脏替代疗法之一,通过半透膜交换的方式清除体内代谢产物和多余水分,纠正水、电解质和酸碱平衡失调,有助于减轻肾脏损伤[3]。近年来,国内血液净化技术水平提升,透析质量也相应提高,有效延长了终末期肾病患者的生存期限[4]。

MHD是一个漫长的过程,患者除面临自身疾病和治疗所致的痛苦外,还受到生活方式改变、活动受限以及沉重的经济负担等困扰。因此,焦虑或抑郁成为MHD患者较为常见的两种异常情绪,表现为情绪低落、烦躁易怒、失眠多梦以及对治疗方案产生消极抵抗态度等[5-6]。长期的不良情绪会加重患者的生理、心理应激反应,引发低血压、心力衰竭等并发症,从而严重降低其生活质量[7]。研究表明,27.9%～40.2%的患者在MHD过程中会并发焦虑或抑郁,而不良情绪状态往往会导致睡眠障碍[8-9]。特别是早期接受血液透析(hemodialysis,HD)的尿毒症患者,更容易出现焦虑情绪。随着透析时间延长,焦虑的发生率逐渐下降,但睡眠障碍随之而来;高龄患者出现焦虑合并睡眠障碍的概率更大,整体心理状况令人担忧[10]。现代医学对于血液透析伴随睡眠障碍的成因尚未形成统一认识。何计南等[11]认为,这可能与尿毒症相关的毒素积累、贫血和炎症介质有关。王环等[12]认为,年龄、透析时长、不安腿综合征、钙磷代谢紊乱等因素都可能影响患者的睡眠质量。谢立寒等[13]提出,尿素清除指数值降低、血红蛋白水平下降以及甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平升高均与睡眠障碍存在密切关联。研究表明,尿毒症患者存在肠道菌群失调[14],而血液透析本身也可能改变肠道菌群结构[15]。肠道菌群失调可通过炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴功能异常以及神经递质信号传递改变等机制导致抑郁症的发生[16-17]。现代医学通常采用镇静催眠药、抗焦虑药等西药治疗,但可能产生药物依赖性、耐药性等不良反应。近年来,随着中医药治疗MHD患者抑郁或焦虑症的临床试验增多,已经证实了中医药的有效性。本文通过总结中医药治疗MHD/HD伴随焦虑或抑郁障碍的临床研究现状,从病因病机、中医内治法、中医外治法等方面进行论述,以期更好地服务于临床。

1 病因病机

MHD伴焦虑或抑郁障碍归属于中医学“郁证”范畴,郁证的发生多与情志因素密切相关,正如《素问·举痛论》所记载:“思则心有所存,神有所归,正气留而不行,故气结矣。” 《灵枢·本神》亦言:“愁忧者,气闭塞而不行。” 中医学认为,焦虑或抑郁情绪与肝脏功能失调密切相关。肝者,将军之官,喜条达而恶抑郁,主情志而疏气机。肝主疏泄对于维持全身气机的正常运行、调节情志具有重要作用。若肝气疏泄失调,气机郁滞,就容易导致精神抑郁。

MHD伴焦虑或抑郁障碍与肾阳虚弱亦有关联。肾阳可以温煦并推动人体气血津液的正常运行,为人体提供必要的物质基础,以维持正常的生理功能。若肾阳不足,全身阳气鼓动无力,气血津液无法充分濡养机体,则容易出现精神萎靡、情绪低落等郁证表现,正如《素问·生气通天论》所云:“阳气者,精则养神,柔则养筋。”尿毒症属于本虚标实之证,本虚以脾肾亏虚为主,标实以湿浊、毒瘀互结为主[18]。肾为肝之母脏,肾阳虚无力鼓动肝气,就会加重肝气郁结[19]。同时,病理产物的聚集进一步损伤正气,伤及脾肾阳气,从而加重抑郁或焦虑症状。

此外,MHD伴焦虑或抑郁障碍与心密切相关[20]。中医学认为,心者神明之府,心藏神,若心气不足,无力推动气血运行则心神失养,导致精神倦怠、焦虑悲伤等不良情绪。正如《灵枢·本神》所云:“心藏脉,脉舍神,心气虚则悲,实则笑不休。” 明代医家张介宾在《类经·疾病类·情志九气》中亦指出:“情志之伤,虽五脏各有所属,然求其所由,则无不从心而发。” 由此可见,情志异常与心功能失调密切相关。

综上所述,MHD伴焦虑或抑郁障碍与肝、肾、心等脏腑功能失调密切相关。此外,病理产物如痰湿、瘀血、浊毒等也是加速疾病进展的重要因素。临床治疗中,应尤其重视泄浊解毒和平肝熄风法的应用。同时,应当注意评估血液透析的治疗效果,并合理制定透析频次[21]。

2 中医内治法

2.1 经方疗法经方是指东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中记载的方剂,其治疗原则以六经辨证为主,组方精简,配伍严谨,效如桴鼓而久用不衰,故被后世医家所推崇[22]。酸枣仁汤是经方的典型代表之一,全方由酸枣仁、川芎、知母、茯苓、甘草组成,具有养血安神、清热除烦的功效。该方治疗心肝血虚、虚热内扰所致的虚烦不得眠、心悸怔忡、焦虑烦躁等症疗效显著。药理学研究显示,酸枣仁汤具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、降血脂、抗惊厥、改善记忆、保护心脑血管和肝脏等多种药理作用[23]。

王琴[24]选取68例MHD伴抑郁症患者,将其随机平均分为对照组与治疗组,前者给予盐酸马普替林片与艾司唑仑片,后者给予酸枣仁汤加减治疗,结果表明,酸枣仁汤可以显著降低中医证候积分,改善患者的情绪低落、精神抑郁状态,同时降低匹兹堡睡眠质量量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)评分,且上述指标改善程度均优于对照组。段苇[25]纳入120例MHD伴睡眠障碍患者,将其随机平均分为对照组和治疗组,前者给予艾司唑仑片,后者给予酸枣仁汤加减治疗4周,结果显示,酸枣仁汤能够有效改善患者的抑郁和失眠症状,显著改善PSQI评分和医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HAD)评分。

2.2 时方疗法时方是指唐宋时期医家所用的方剂,其特点是以脏腑辨证为主。时方是后世医家在构建中医药学理论体系的过程中,对经方的继承与发展[26]。柴胡疏肝散是时方的代表之一,作为理气剂的典型方剂在临床上广泛应用,具有疏肝理气、活血止痛之功。药理学研究表明,柴胡疏肝散能够在细胞因子、神经递质、神经细胞损伤信号通路、内分泌系统、抗氧化应激反应等多个层面发挥调节作用,从而改善抑郁症状[27]。丹栀逍遥散具有疏肝健脾、清热活血的功效。研究发现,丹栀逍遥散加味可通过调节抑郁大鼠海马盐皮质激素受体和糖皮质激素受体含量发挥抗抑郁作用[28]。

方镇福等[29]研究发现,柴胡疏肝散联合黛力新能够改善尿毒症HD患者的抑郁和焦虑状态。与单独使用黛力新相比,柴胡疏肝散联合黛力新在降低抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)评分、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS)评分以及PSQI评分方面均具有显著优势。郑妮军等[30]纳入50例MHD伴焦虑患者,随机平均分为对照组和干预组,前者给予黛力新治疗,后者给予丹栀逍遥散治疗,4周后,根据HAMA量表评定临床疗效。研究发现,丹栀逍遥散组有效率高于黛力新组,且应用丹栀逍遥散治疗后未发现明显不良反应。

2.3 自拟方剂自拟方是根据中医病因病机及证候变化规律,由现代医家在灵活辨证论治的基础上总结出来的经验治法及组方,结合现代医学治疗手段,临床疗效显著。胡彩平等[31]采用自拟补肾疏肝方治疗MHD伴焦虑和抑郁障碍的肾虚肝郁型患者,对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片,干预组加用补肾疏肝方治疗,结果显示,干预组在降低中医证候评分、HAMA评分和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分等方面效果均优于对照组。俞琦[32]将150例MHD伴抑郁症的肝郁脾肾气虚型患者随机平均分为治疗组和对照组,两组均口服盐酸帕罗西汀片,治疗组加用调血舒肝汤,结果表明,治疗组患者的抑郁症状明显改善,且在降低HAMD评分和肝郁脾肾气虚证评分方面效果均优于对照组。赵万增等[33]研究发现,玫瑰解郁汤联合帕罗西汀治疗MHD患者抑郁症的临床疗效显著,且HAMD评分、斯堪的那维亚卒中量表(Scandinavian stroke scale,SSS)评分、Barthel评分等均优于单纯帕罗西汀治疗。

2.4 中成药中成药是在中医药理论指导下,以中药为原材料,将规定的处方加工而成的各种中药制剂,因其具有服用方便、节省时间等特点而广受欢迎。任大印[34]将80例尿毒症患者随机平均分为观察组(消风止痒颗粒联合HD)和对照组(常规西药联合HD),连续治疗4周后发现,观察组的临床有效率、肾脏透析相关生存质量量表(kidney disease targeted areas scale,KDTA)评分高于对照组,SAS评分、SDS评分低于对照组。柳文晶等[35]将57例HD合并慢性心力衰竭伴焦虑或抑郁障碍的患者随机分为对照组29例(常规治疗)和干预组28例(常规治疗联合振源胶囊),治疗6个月后发现,干预组在降低SAS评分、SDS评分等方面效果均优于对照组,提示振源胶囊联合常规治疗可有效改善HD患者的心力衰竭及焦虑、抑郁障碍。

3 中医外治法

中医外治法有广义与狭义之分,广义的外治法指除了内服中药之外的所有外治方法,包括外洗、熏蒸、针灸、推拿、气功、音乐疗法等[36];狭义的外治法则特指将药物作用于特定的皮肤、腧穴、经络以治疗疾病的方法[37]。与中药内服相比,外治法因操作简便、价格低廉且不增加肾脏排泄负担,因而在尿毒症患者的治疗中具有明显优势。

3.1 穴位疗法于艳英等[38]将150例HD患者随机平均分为对照组和观察组,对照组接受足底按摩治疗,观察组接受中药穴位贴敷治疗,治疗1个月后发现,观察组在降低PSQI评分、SAS评分和SDS评分方面均效果优于对照组。齐亮等[39]治疗MHD伴焦虑抑郁状态患者发现,HD联合氟哌噻吨美利曲辛片和自拟安神贴能够改善患者焦虑、抑郁情绪,降低SAS评分和SDS评分,还能有效降低白细胞介素-6(interleukin- 6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎症因子水平。杨靖[40]治疗HD伴抑郁症患者时发现,相比于对照组(盐酸马普替林和艾司唑仑),干预组(加用中药香薰精油穴位按摩)在降低中医症状积分、HAMD评分、PSQI评分等方面的作用更为显著。何志兰等[41]治疗HD伴轻度焦虑患者,对照组给予常规护理措施,干预组加用“开天门”穴位按摩,结果显示,干预组在降低SAS评分、生活质量量表(medical outcomes study 36-item short form health survey,MOS SF-36)评分方面的作用优于对照组。

3.2 耳穴疗法唐钦妹等[42]将120例肝肾阴虚型慢性肾衰竭患者随机平均分为对照组和观察组,对照组接受HD治疗,观察组在此基础上加用耳穴贴压(身心、快活、神门、交感、神经系统皮质下为主穴,肝、心为配穴)治疗,结果显示,观察组患者 HAMA 评分、PSQI评分较对照组降低(P<0.05)。颜小香等[43]治疗慢性肾功能衰竭伴睡眠障碍患者发现,在MHD基础上联合耳穴压豆(心、肝、肾、垂前、双侧皮质下、神门、耳背心等穴)及穴位按摩(太阳穴、安眠、印堂、四神聪、神门、申脉、照海)可有效改善患者的焦虑、抑郁状况,且在降低PSQI总分和各维度评分等方面效果优于单纯MHD治疗。

3.3 中药足浴和熏香疗法杨红荣等[44]纳入86例MHD尿毒症患者,随机平均分为对照组(常规治疗)和观察组(中药足浴联合渐进性肌肉放松训练),连续治疗4周后发现,观察组的SAS评分、SDS评分、PSQI总分低于对照组,且观察组的睡眠质量优于对照组。陈明霞等[45]观察中药熏香疗法对终末期肾功能衰竭患者精神状态和生活质量的影响,将78例MHD患者随机分为观察组40例、对照组38例,对照组在透析期间给予常规干预,观察组在此基础上给予中药熏香疗法,治疗1个月后发现,干预组在降低SDS评分、SAS评分方面效果均优于对照组,提示中药熏香疗法能显著改善MHD患者的精神状况。

3.4 五行音乐疗法吴瑞琪等[46]纳入100例终末期肾病MHD患者,随机分为对照组和观察组各50例,对照组给予MHD和常规治疗,观察组加用中医五行音乐疗法,治疗8周后发现,观察组HAMA评分和HAMD评分低于对照组,提示MHD患者应用中医五行音乐疗法能够缓解焦虑、抑郁等负面情绪。王国庆等[47]研究发现,在常规MHD护理基础上联合五行音乐疗法可改善SAS评分、SDS评分和PSQI总分等,效果优于单纯西医常规治疗。周珍俐等[48]观察中医五音疗法治疗MHD患者的临床疗效,结果表明,在西医常规治疗基础上加用中医五音疗法可以降低HAMA评分和HAMD评分。唐钦妹等[49]纳入108例MHD初期患者,所有患者给予常规治疗,实验组采用中医五行音乐疗法,对照组采用普通音乐疗法,结果显示,在接受2周和3周治疗后,实验组SAS评分均低于对照组,说明五行音乐疗法对MHD初期患者焦虑状况有良好的干预效果。

3.5 运动疗法范汝艳等[50]纳入80例MHD伴焦虑抑郁障碍患者,干预组(40例)进行太极拳运动,对照组(40例)进行日常活动,研究发现,干预组SAS评分和SDS评分均低于对照组。丁忠瑞[51]研究发现,盐酸氟西汀胶囊联合八段锦在降低MHD患者HAMD评分方面效果优于单纯西医治疗,且能升高血清5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)水平。高鹰[52]研究发现,常规HD联合太极拳运动能显著促进血液透析患者从消极态度向积极态度转变,提示太极拳运动能够提升患者的生活信心,有益身心健康。

3.6 中医情志疗法姜建女等[53]选取98例血液透析患者并随机分为对照组(49例)和观察组(49例),前者给予常规护理,后者给予中医情志护理(中医情志理论训练、思虑、易怒、悲伤以及焦虑等干预),治疗3个月后发现,观察组SDS评分和SAS评分低于对照组。栗帅[54]将68例早期血液透析患者随机分为研究组与对照组,对照组34例给予常规护理,研究组34例加用中医情志护理(情志导引、音乐移情、疏导解郁、安神静志以及穴位按摩等),结果显示,研究组在降低SDS评分、SAS评分方面效果优于对照组。童婷艳等[55]选取100例慢性肾脏病HD患者并随机分为观察组和对照组,对照组50例给予常规护理,观察组50例实施积极反刍思维训练,治疗3个月后发现,观察组在降低SAS评分和SDS评分方面效果优于对照组,且观察组患者的睡眠质量优于对照组。

3.7 针刺疗法蔡朕等[56]选取60例HD合并肝郁脾虚型抑郁患者,随机分为治疗组(30例)和对照组(30例)。治疗组采用开四关加足三里、三阴交,即合谷(双侧)、太冲(双侧)施加泻法,足三里(双侧)、三阴交(双侧)施加补法;对照组采用浅刺法针刺4组非穴;如穴位涉及动静脉内瘘,仅针刺健侧。结果显示,治疗组第8周、第16周的有效率高于对照组,汉密尔顿-17抑郁量表(Hamilton depression scale-17,HAMD-17)评分、中医证候积分低于对照组,说明针刺治疗HD伴抑郁患者的效果确切。

4 复合疗法

李岩等[57]纳入74例MHD伴失眠、焦虑患者,并随机分为对照组和治疗组(各37例),对照组给予艾司唑仑口服,治疗组给予酸枣仁汤联合针刺干预,结果显示,治疗组患者PSQI评分、HAMA评分低于对照组。李芳等[58]选取86例HD患者并随机分为观察组和对照组(各43例),对照组给予常规护理,观察组加用中医五音放松疗法联合安神热奄包足浴进行治疗,研究发现,观察组患者SAS评分、SDS评分均低于对照组,且观察组的护理满意度高于对照组。何波等[59]探讨耳穴压豆联合五行音乐疗法对MHD患者的治疗效果,研究表明,使用该疗法的患者SAS评分、SDS评分、改良多维疲劳量表评分均低于单纯常规治疗者。黄丽好等[60]纳入60例HD患者,对照组采取常规护理方法,研究组加用安神热奄包足浴结合耳穴压豆干预,结果显示,研究组患者的焦虑、抑郁、睡眠质量评分均低于对照组(P<0.05)。郝玉杰等[61]观察60例MHD合并抑郁状态患者,对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片口服,治疗组给予百忧汤联合针刺疗法干预8周,结果显示,治疗组临床有效率高于对照组,HAMD评分、SDS评分低于对照组。

5 讨论

血液透析是终末期尿毒症患者常用的肾脏替代疗法之一,对于延长慢性肾脏病患者的生命、提升其生活质量具有重要意义。然而,伴随着血液透析治疗,其并发症亦日渐显著。常见的并发症包括抑郁及焦虑障碍、肾性高血压、肾性贫血、钙磷代谢异常、营养不良、皮肤瘙痒以及血管通路相关并发症(如栓塞、肿胀手等)。因此,如何在最大程度上避免HD相关并发症,是应当努力解决的问题。

焦虑或抑郁障碍是MHD/HD患者常见的并发症之一,常常由高昂的治疗费用、生活质量下降以及家庭地位变动等因素引发[62]。医务工作者应从多维度向患者普及HD相关知识,提高患者的认知水平,以减轻患者的抑郁情绪并预防自杀念头的产生[63]。不良情绪可能会加剧疾病进展,因此,如何调整患者的心态成为亟待解决的问题。通过分析中医药治疗MHD/HD伴随焦虑或抑郁障碍的临床研究发现,该病与肝、心、肾、肠道功能失调密切相关。在MHD/HD、常规西药(如黛力新、盐酸帕罗西汀片)以及常规护理治疗的基础上,联合中医药的内服或外治疗法能够显著降低抑郁或焦虑患者的PSQI、HAMA、HAD、SDS、SAS、HAMD等评分,改善其焦虑抑郁症状和睡眠质量,提升生活信心,从而证实了中西医结合疗法的显著优势。同时,不同研究采用了不同的抑郁或焦虑评分量表,共同证实了中医药的疗效,为临床治疗MHD/HD伴随焦虑或抑郁提供了新思路。

尽管当前中医药治疗已取得一定成效,但仍存在一些不足。首先,仅少数研究表明MHD/HD伴焦虑或抑郁患者的中医证候主要集中于“风动”与“浊毒”范畴,而多数研究未明确具体的辨证分型,因此未能充分展现中医药辨证论治的优势。其次,焦虑和抑郁归属于中医学“郁证”范畴,但在治疗时不应仅依据“郁证”进行辨证施治,而应结合终末期肾病的临床症状进行综合辨证论治,以体现中医学“治病必求于本”的特色。中医药治疗MHD/HD伴焦虑或抑郁障碍的临床疗效已基本得到证实,但其作用机制尚不明确,因此探索中医药起效的具体机制应成为未来研究的重点。在临床研究方面,多为单中心对照实验,样本量有限,后续的研究需扩大样本量。此外,临床研究的严谨性相对不足,缺乏高质量的随机对照试验,未来开展临床研究应严格遵循CONSORT声明。最后,鉴于中药内服可能加重肾脏负担,中医外治法应成为MHD/HD伴焦虑或抑郁障碍的重点研究方向之一。