中西医治疗腹膜透析患者微炎症状态概况*

张晨,任艳芸,王佳丽,韩笑,石睿冰,赵怡昕,张莹

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046; 2.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712000

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已经成为全球性的常见慢性疾病之一,其发病率呈上升趋势。目前,全球CKD的患病率约为13.4%,我国发病率达10.8%[1-3]。腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是CKD终末期的肾脏替代治疗方法之一,因其具有不需建立体外循环、血流动力学稳定、能更好地保护肾脏残余功能、操作简便、治疗费较低等优点,常作为首选治疗方法[4-5]。但长期PD可导致患者营养不良、微炎症状态等并发症的发生[6],大约30%～50%的PD患者存在明显的微炎症状态,严重影响到患者的预后,降低了患者的生活质量[7-9]。微炎症状态指在没有明显临床感染的情况下,患者机体呈现出持续的低水平炎性反应,并且较为隐匿[10-11]。由于水分及各种毒素在腹膜透析患者体内蓄积,机体排出促炎因子的能力下降,腹膜透析液对腹膜的刺激,营养不良等诸多因素,导致PD患者机体中普遍存在微炎症状态。研究表明,微炎症和疾病的进展密切相关[12],及早发现并采取具体治疗手段对于提高患者生存质量具有重要意义。

1 中西医对微炎症状态的认识

1.1 中医认识中医典籍中并无“PD微炎症状态”这一病名的记载,现代医家根据其临床表现将其归属于中医学中“水肿”“癃闭”“关格”“溺毒”等范畴[13]。不同医家对于PD微炎症状态有各自的见解,刘佳诚等[14]提出,PD微炎症状态或为水渍三焦的病理实质,认为PD液出入患者腹腔即是水湿之邪侵犯三焦,导致三焦功能障碍,进而影响心、肾、肺、脾等多重脏腑机能,加之CKD患者本身脾肾多有虚损,或兼感邪毒,导致正气亏虚、痰浊中阻、热壅血瘀、肾阳衰惫、寒凝血瘀等。赵奎[15]通过研究分析发现,脾虚证是PD患者主要的本虚证型,湿浊和血瘀贯穿疾病全程。杨星等[16]提出,脾肾两虚,血瘀痰凝是微炎症反应致使腹膜功能受损的重要病机。范军等[17]提出,炎性因子与中医的水湿、痰浊、血瘀、浊毒等病理产物相对应,为发病之标,该病属于本虚标实证,多因患者禀赋不足、劳逸失常、情志内伤所致脏腑虚损、气血亏虚而致病。

综上所述,该病病机为本虚标实,以脾肾虚损为病机关键,同时兼有瘀、浊、湿、毒等。因正气亏虚、肾气衰惫而起病,病久后加重正气亏虚,邪气入络,久之邪气日盛,血瘀、水湿、浊毒等病理产物不能及时排出体外,积聚于体内,呈现微炎症状态,进一步加重脏腑气血的虚损。故治疗应当以益气健脾、活血化瘀为主。

1.2 西医认识PD患者普遍有微炎症状态,C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、超敏C反应蛋白(hypersensitive-C reactive protein,hs-CRP)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等均是微炎症反应的客观、敏感标志物[18-19]。IL-6和hs-CRP都是参与PD患者微炎症状态形成的重要炎症因子[20]。TNF-α是PD微炎症状态形成的主要促炎症因子,可促进IL-6和hs-CRP等炎性介质的合成与分泌,形成PD患者微炎症状态[21]。刘抗寒等[22]提出,PD患者微炎症状态可能与25羟维生素D缺乏有关。Zhang等[23]证实了PD患者微炎症状态和25羟维生素D水平降低密切相关。活性维生素D具有调节钙磷代谢、减轻炎症反应、延缓肾脏病进展等作用[24]。陈孟娴等[25]研究发现,通过预防活性维生素D水平下降可改善微炎症状态及防止并发症的发生。骆楠[26]研究表明,PD患者的微炎症状态与机体铁代谢紊乱密切相关,微炎症状态会使机体铁代谢紊乱加速,在微炎症状态下机体会呈现缺铁状态。患者铁缺乏不仅仅会导致肾性贫血,还会对促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)疗效产生重要的影响[27]。相关研究指出,肾性贫血和炎症因子水平也密切相关,炎性因子对铁调素增多具有诱导作用,会导致机体CRP等炎性因子水平升高[28]。李玉霞等[29]研究发现,肠道菌群数量与机体血清炎性因子水平有一定相关性,二者水平的变化可以提示疾病的进展。张继超等[30]通过研究发现,PD低转运组患者脂质代谢、毒素清除、炎症反应的调控力差,脂质代谢紊乱、微炎症状态程度明显高于高转运组。

总之,PD患者微炎症状态反应过程极为复杂,其致病因素主要可分为腹膜透析相关性因素和非透析因素两大类,腹膜透析相关因素有内毒素、腹膜炎、腹膜透析导管、生物不相容性透析液、补体激活等,非透析因素有氧化应激、肾功能下降、慢性心力衰竭、脂质代谢异常、感染、营养不良、肥胖症、遗传因素及肾毒性药物的使用等。患者肾功能下降导致其对炎性介质的清理能力降低,内毒素、感染、氧化应激等因素的持续刺激,能激活单核巨噬细胞系统,刺激炎症反应的产生[31-32]。长期的微炎症状态会加重肾功能衰退,使炎症因子和毒素无法正常排出,从而加剧机体微炎症状态,降低患者生存质量。

2 治疗方法

2.1 西医治疗微炎症在PD患者中非常常见,但目前尚无明确的有效治疗方法。近几年,临床常用的西医治疗药物包括:血管紧张素2受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker,ARB)类、他汀类、左卡尼汀(肉碱)等,但具体的治疗机制尚不统一且效果不理想[31]。

2.1.1 ARB类药物ARB类药物可通过结合过氧化物酶体增殖物而激活受体,调节机体内吞噬细胞功能,进而发挥抗感染效果[33]。虽然其可以对微炎症状态加以改善,但远期疗效不太理想[34]。陈志松等[11]随机将71例PD患者分成2组,对照组采用常规治疗,观察组应用缬沙坦治疗,研究发现,缬沙坦组的治疗有效率显著高于对照组,且炎性因子水平、血脂指标、残余肾功能、24 h尿量、生活质量评分及不良反应发生情况均较对照组明显改善,证明应用缬沙坦治疗不仅能改善患者残余肾功能,降低炎症因子的水平,改善患者血脂水平和生活质量,还可以提高治疗的安全性。

2.1.2 他汀类他汀类药物是目前临床上常用的降脂药物,其通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性抑制血脂生成,同时还能抑制黏附分子、炎性细胞因子的表达,减少炎症趋化因子的分泌,使 hs-CRP水平降低,从而改善微炎症状态[35]。Cueto-Manzano等[36]将76名PD患者随机分为普伐他汀组和安慰剂组,研究显示,普伐他汀可显著降低PD患者的CRP水平。李健[37]将148例PD患者随机分成2组,试验组在常规治疗基础上加用辛伐他汀,研究显示,其炎症指标水平相较于治疗前和对照组均明显降低,证明辛伐他汀可明显改善PD患者的微炎症水平。

2.1.3 左卡尼汀左卡尼汀可以对细胞膜表面皮质激素受体活性进行调节,进而抑制炎症因子的释放,提高细胞抗感染能力,缓解机体炎症反应[38]。高峰等[39]按照随机对照法将68例PD患者分为2组,治疗组口服左卡尼汀治疗,研究显示,相较于对照组,治疗组营养指标水平和微炎症因子水平均显著改善,表明左卡尼汀能有效改善患者的微炎症状态和营养状况。

2.1.4 复方α-酮酸复方α-酮酸是一种富含多种氨基酸的复方制剂,其含有1种羟代氨基酸钙、4种酮代氨基酸钙及5种氨基酸,可改善患者钙磷代谢紊乱;同时还可促进含氮代谢废物排出体外,从而降低患者氧化应激和炎症反应[40-41]。

陈萱等[42]采用复方α-酮酸片治疗PD后营养不良患者,结果发现,患者炎性因子指标(hs-CRP、TNF-α和IL-6)水平和肾功能指标[血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清尿酸、血肌酐(serum creatinone,Scr)]水平显著下降,营养指标[白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)和转铁蛋白(transferrin,TRF)]水平显著提升。

2.1.5 其他治疗陈培浪等[43]研究发现,应用罗沙司他治疗不但可以改善贫血,而且相较于对照组,其还具有显著的抑制炎症作用,脂代谢和铁代谢状况明显改善。成水芹等[44]将68例PD伴肾性贫血患者随机分成罗沙司他观察组和重组人促红细胞素对照组。结果显示,两组治疗肾性贫血的疗效均显著提升,对比无明显差异,但观察组患者的铁代谢指标、脂代谢指标、炎症指标、空腹血糖指标等均优于对照组。刘抗寒等[22]研究发现,PD患者25羟维生素D水平与炎症因子指标hs-CRP和 IL-6呈负相关,给予阿法骨化醇补充活性维生素D干预后发现,患者血清IL-6、hs-CRP等明显下降,表明25羟维生素D缺乏的腹膜透析患者的炎症因子水平明显高于其正常的患者,提示缺乏组患者体内炎症状态更明显,阿法骨化醇能减轻PD患者微炎症。刘翠兰等[45]通过临床随机对照研究发现,经肠道微生态制剂(口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片)治疗后,PD患者残余肾功能、微炎症指标(CRP、hs-CRP、IL-6和TNF-α)水平、氧化应激(丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶)水平明显改善,并且腹膜炎发生率显著降低。

2.2 中医治法目前,现代医学治疗腹膜透析患者微炎症状态的临床手段有限,中医药治疗该病有其独特优势,应用中医药治疗对改善PD患者营养不良及微炎症状态具有显著疗效,可有效提升患者生活质量。

2.2.1 中成药中成药是以中草药为原料基础的传统中药汤剂简便化成果,包括口服中成药和注射用中成药,通过不同的手法工艺制成用药更便捷的药丸、颗粒、片剂或是注射用剂,具有组方灵活、服用方便等优势。因此,中成药在临床工作中得到了广泛的应用。

百令胶囊是采用生物工程技术将冬虫夏草菌种分离,再经过低温发酵而成,具有补肾益气的功效,能够改善机体的肾功能、减轻毒性物质对肾脏的损害程度及机体炎症反应程度,能促进正氮平衡及蛋白质合成代谢,提高机体的营养状况[46-47]。朱华生等[10]对78例PD患者进行随机对照研究证明,百令胶囊有助于改善PD患者的营养状态,下调炎性因子水平,缓解机体微炎症反应。魏华等[8]通过研究证明,百令胶囊有助于降低腹膜透析患者微炎症反应。

脂必泰胶囊由红曲、泽泻、山楂、白术组成,能有效降低血浆低密度脂蛋白、三酰甘油、总胆固醇、hs-CRP等水平,升高高密度脂蛋白水平,使颈动脉斑块稳定甚至缩小,改善血管内皮细胞的功能,在临床治疗中合理使用脂必泰胶囊,尤其是联合使用小剂量的他汀类药物治疗时,其临床疗效和大剂量的他汀类药物治疗相当,而且安全性也优于他汀类药物[48-50]。孔爱丽等[51]将85例PD患者随机分成2组,研究结果显示,相较于对照组,其炎症因子水平显著下降,血脂指标和氧化应激指标均明显改善,表明脂必泰应用于PD患者可有效降低炎症因子水平,减轻氧化应激,并且调节异常血脂,使用相对安全。

参麦注射液是一种中药制剂,临床使用相对安全[52]。该药是红参与麦冬通过超滤法和水醇法等炮制而成的一种中药制剂,具有益气固脱,养阴生津等功效,可以调节免疫、抗感染、抗氧化。邓声京等[53]随机将146例PD患者分成两组,观察组在PD的基础上加用参麦注射液,结果显示,观察组的炎症因子指标明显下降,残余肾功能和超滤量较治疗前和对照组均显著升高,表明参麦注射液可以改善PD患者的微炎症状态,并且可以提高超滤量和残肾功能,有利于保护残肾功能和腹膜的转运功能。汤毓等[54]也通过研究证明,参麦注射液可以降低气阴两虚证PD炎症指标水平,明显改善患者微炎症状态。

2.2.2 中药复方当代医家学习总结前人经验,结合临床现状,对PD微炎症状态进一步探讨,优化改良传统经典方剂组方,逐渐完善形成各自的经验方。

伍玉娟等[55]随机将60例PD患者分为2组,治疗组在基础治疗的前提下加用健脾益肾方(黄芪、党参、葛根、茯苓、丹参、白术、大腹皮、川芎和炙甘草)治疗,结果显示,对比对照组,治疗组营养不良主观全面评定评分,微炎症指标(TNF-α、CRP与IL-6)水平等均显著降低,证明健脾益气方能够明显改善腹膜透析患者营养不良、微炎症状态。

玉屏风散主要由白术、黄芪、防风、刺五加、淫羊藿等药物组成,具有敛汗固表之功,常用于肾小球肾炎等免疫力低下人群的治疗[56]。王金象等[57]通过研究证明了玉屏风散可以调节PD患者的免疫功能,降低患者炎症水平方面疗效显著,其根据随机对照法将64例PD患者分成2组,结果显示,相比于对照组,免疫球蛋白指标水平、补体指标水平、黏附分子水平、T淋巴细胞亚群指标水平和炎症症指标水平均显著改善。

杨星等[16]使用加减八珍汤治疗PD患者,观察其对患者营养不良和微炎症状态的作用,结果显示,治疗后患者营养不良-微炎症评分、营养指标、微炎症指标等均显著改善,整体疗效均优于对照组。

2.2.3 中西医结合《素问·异法方宜论》中记载:“故圣人杂合以治,各得其所宜,故治所以异而病皆愈者,得病之情,知治之大体也”“杂合以治”,是强调综合治疗的最早相关记载[58]。中西药物联合应用在临床治疗中越来越广泛,研究证明,合理地联合使用中西药不但可以提高疗效、扩大用药范围,还可以降低药物的毒副反应,缩短疗程等,药效上能够优势互补,达到单用西药或中药所不能达到的治疗效果[59]。

靳敬伟等[18]采用左卡尼汀和百令胶囊联合治疗,结果发现,与单独使用左卡尼汀比较,联合治疗组炎症因子(CRP、TNF-α和IL-6等)水平、肾功能指标(BUN和SCr)水平均显著降低,营养因子水平、生活质量健康调查表36评分明显升高,证明百令胶囊和左卡尼汀联合使用治疗,更加有利于改善PD患者的微炎症状态、肾功能、营养状况及生活质量,并且安全性良好。

陈琪等[60]将60例PD合并高脂血症的患者随机分成2组,对照组给予阿托伐他汀钙治疗,观察组在此基础上联合血滞通胶囊(主要成分为中药薤白)治疗,结果显示,观察组患者血脂水平及炎症因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)水平较治疗前和对照组显著降低,有效率达93.33%。

严小玲等[61]通过临床研究发现(对照组接受厄贝沙坦治疗,观察组给予厄贝沙坦联合参麦注射液治疗),相比于治疗前,患者血清炎症反应指标(CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等)明显下降、营养指标明显改善,整体疗效优于对照组。

王东等[62]将80例脾虚湿盛证PD患者随机分成2组,对照组予以复方α-酮酸配合低蛋白饮食,观察组在此基础上加用健脾化湿方,结果显示,相比于对照组,观察组炎症因子指标(hs-CRP、IL-6、TNF-α)大幅度下降,中医证候疗效有效率达90.0%。

吕勇等[63]将91例脾虚瘀浊型PD合并蛋白质-能量消耗的患者随机分为2组,对照组予以口服复方α-酮酸加常规治疗,观察组在此基础上给予加味参苓白术散,治疗12周后,结果显示,观察组治疗有效率达80.95%,相较于治疗前和对照组,其中医证候积分、营养不良-炎症评分和血清微炎症指标(hs-CRP、IL-6、IL-10及TNF-α)显著降低、总尿素清除指数评分和外周血营养相关指标明显升高。

2.2.4 其他治疗八段锦作为传统中医养生功法,具有养心和养身的双重疗效,目前该功法广泛应用于临床多种疾病的辅助治疗及康复。李强等[64]将60例PD患者分为2组,最终完成观察57例,研究显示,治疗后,观察组患者较对照组的炎症因子(CRP、IL-6、TNF-α)及白蛋白水平均明显改善,证实八段锦功法可有效降低腹膜透析患者微炎症状态。华琼[65]通过临床研究也证实,八段锦对于改善腹膜透析患者微炎症状态的功效。

PD患者合理地饮食也具有重要意义。徐芳等[66]将120例PD患者随机分成干预组和对照组,干预组采用地中海饮食(主要以水果、蔬菜、鱼类、杂粮、豆类和橄榄油等为主),结果显示,相较于对照组,干预组炎症指标(hs-CRP)明显降低,表明该饮食对于PD患者的微炎症状体有改善功效。

综上,中医治疗改善PD患者微炎症状态具有确切疗效,且能改善患者整体状况。中成药因其疗效突出、方便、价廉等优势,在临床上广泛使用,临床可根据患者的个体差异和疾病的不同阶段等,通过辨证论治对中药复方加减,以取得更好的疗效。研究发现,采用中西医结合的方式治疗可以弥补单纯西医治疗的不足,减少不良反应,提高治疗有效率。临床中,腹膜透析患者应用药品十分谨慎,因此,非药物治疗也逐渐被医学研究者所重视,例如研究者通过中医功法、食疗等方式改善PD患者微炎症状态。不可否认的是,药物治疗仍是PD患者治疗的基础。未来,综合治疗法应该是PD患者治疗的最佳控制手段,使患者受益最大化。

3 讨论

PD患者微炎症反应会加重肾小球硬化、系膜基质增生以及肾脏组织的纤维化程度,进而导致患者的残余肾功能降低,又是营养不良和心血管疾病等发生的高危因素[30,67]。研究表明,PD患者长期的腹腔微炎症状态会造成腹膜结构和功能发生改变,腹膜功能减退,最终会导致腹膜的功能丧失[16]。因此,积极调控PD患者的微炎症状态,可在一定程度上保护患者的残余肾功能,这对于改善患者的预后及提高生存质量具有重要意义[68]。

近年来,临床上对于抑制PD患者微炎症状态逐渐重视,越来越多的药物被运用到抑制微炎症治疗中,目前,该治疗已经取得了一些进展,但发病机制仍不确切。西医尚无特效治疗方法,具体的治疗机制及效果尚不统一,多以对症治疗为主,存在一定的局限,且长期疗效欠佳。中医强调整体观念,通过辨证施治进行个体化遣方组药,治疗手段多样,患者承受的治疗痛苦明显较少,可见中医在改善患者症状方面有其独特作用。但是,中医在临证选方时易受到医者的个人经验的影响,因为肾病患者自身疾病的原因,对于一些中药制剂也需要谨慎使用。

目前,研究存在的问题是:(1)主要为临床试验研究,缺乏高质量的基础研究;(2)临床研究样本量较小,缺乏多中心、大样本、随机的对照研究,治疗周期相对较短,缺乏对其远期疗效资料的统计分析;(3)缺乏公认的证型标准和诊疗规范,缺乏统一的结果指标。今后,应加强该领域的基础研究,充分利用现代科学技术来阐明疾病的发病机制,为中医药治疗PD微炎症状态提供更多的科学依据,完善临床研究相关设计,提供更加合理的研究成果,制定更加规范的诊疗标准,在临床治疗中,根据实际情况去选择合适的治疗手段,发挥出中西医结合治疗的优势,完善中西医结合诊疗体系,提高腹膜透析患者生存率及生活质量。