中西医诊治儿童性早熟研究进展*

章淼滢,孙艳艳,孙雯,俞建

国家儿童医学中心,复旦大学附属儿科医院,上海 201102

性早熟(precocious puberty,PP)是指男童在9岁前,女童在8岁前呈现第二性征[1],按发病机理和临床表现,可分为中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)、外周性性早熟(peripheral precocious puberty,PPP)[2]。性早熟可促进骨骼发育,影响最终身高,同时,患儿因与同龄正常儿童的外表差异而产生焦虑、抑郁情绪,严重影响其生活质量[3-6]。中医药辨治该病有显著疗效,但目前尚无该方面系统综述,笔者将近年来中西医诊断和治疗性早熟的研究综述如下。

1 性早熟诊断

1.1 诊断年龄不同种族中的青春期开始年龄存在差异,性早熟的年龄界定也应有所不同。一项2020年发表的最新系统回顾和荟萃分析结果提示1977年至2013年,全世界女童乳房开始发育年龄每10年下降0.24岁[7]。丹麦一项研究显示,近20年青春期启动年龄男童(睾丸容积>3 mL)提前2.4月,女童(乳房发育)提前12月[8-9]。韩国一项横断面研究提示,1988—2023年出生的韩国女孩月经初潮年龄有持续下降趋势[10]。我国一项横断面调查显示,青春期启动年龄女童为6.30岁,男童为7.72岁[11]。2022年中国中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(简称2022中国CPP共识)诊断CPP标准为:女童7.5岁前出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮,男童9.0岁前出现睾丸发育[2]。

1.2 性腺发育评估

1.2.1 B超形态学检查研究显示,CPP组子宫长度、横径、宫底、体积、截面积均较单纯性乳房早发育组显著增大[12]。Yuan等[13]研究显示,中国女童CPP组的子宫长度、子宫体积和平均卵巢体积明显大于单纯性乳房早发育组。2021年,一项女性盆腔超声在鉴别性早熟和单纯性乳房早发育诊断中的应用研究结果显示,性早熟组与单纯性乳房早发育组之间卵巢体积、宫颈底比、子宫长度、子宫横截面积和子宫体积有明显差异[14]。Reina-Alzate等[15]研究显示,8岁以下女童子宫体长度、子宫内膜回声对诊断青春期是否启动具有参考作用。

1.2.2 子宫动脉搏动指数2019年意大利一项研究结果显示,区分青春期和青春期前女孩的最佳子宫动脉搏动指数(pulsatility Index,PI)界值为4.6,子宫PI值大于4.6结合子宫纵径小于35 mm,可以无创排除女性性早熟,与促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)刺激后黄体生成素(luteinizing hormone,LH)峰值检查相比,精度相当,成本更低[16]。Cheuiche等[17]研究显示,青春期前女孩的平均PI明显高于青春期初期和青春期后期,反映了随着青春期的进展,流向子宫的血液逐渐增加,PI<5.05 、子宫体积>3.75 mL联合判断青春期启动的敏感性为73%,特异性为95%,阳性预测值为97%,准确性为79%。子宫动脉搏动指数结合子宫形态的多普勒超声将成为确认青春期启动的高特异性且无创的检测方法。

1.3 下丘脑-垂体-性腺轴发育启动的评估

1.3.1 GnRH激发试验2017年丹麦一项研究提示在GnRH激发试验中,<3岁正常体重的健康女孩LH水平>9.2 IU·L-1,激发的LH/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)比值>0.43,对CPP女孩的诊断具有重要意义[18]。在青春期早期,GnRH刺激测试可能受到BMI的影响,肥胖女孩的LH峰值和LH/ FSH比非肥胖女孩明显更低[19]。2022年中国CPP共识建议GnRH激发试验LH峰值≥5.0 U·L-1、LH峰值与FSH峰值的比值≥0.6提示性腺轴启动[2]。GnRH激发试验是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据,但诊断的界值需要考虑患儿年龄和体重因素。

1.3.2 尿促性腺激素2019年韩国一项研究显示,评估CPP最佳界值分别为随机尿LH 0.20 IU·L-1,随机尿FSH 3.03 IU·L-1,随机尿LH/FSH为0.08[20]。Lee等[21]研究显示,尿LH浓度 0.725 IU·L-1是预测GnRH激发试验阳性的显著临界值。Zhan等[22]研究显示,尿LH≥1.74 IU·L-1联合尿LH/尿FSH≥0.4具有更高的特异性(86.6%)。随机尿促性腺激素浓度检测将成为女孩CPP初始筛查的重要方法。

1.4 头颅影像学检查2022年中国CPP共识建议所有男童及6岁以下女童诊断CPP时进行头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查以排除颅内病变,6岁以上的CPP女童如出现性发育快速进展征象或神经精神异常表现时也应该考虑行头颅影像学检查[2]。Wu等[23]研究结果显示,特发性CPP组垂体长度、高度、体积均显著高于单纯性乳房早发育组(P<0.05)。2020年土耳其女孩性早熟MRI嗅球和眼球体积研究提示,与对照组相比,性早熟女孩嗅球体积均值较大、垂体高度均值较高、眼球体积均值较小 (P=0.000);嗅球体积、眼球体积和垂体高度的界值分别为62.27 mL、10.7 cm3和4.71 mm[24]。2021年韩国一项研究显示,ICPP组脑灰质体积(内侧前额皮质、顶叶上回、边缘上回、角回、中央后回、枕上回、楔形、海马、海马旁回、后扣带回、小脑皮层)和脑白质体积(岛状、尾状、胼胝体脾)显著增加,后扣带回和小脑皮层的脑灰质体积与促性腺激素释放激素激动剂刺激的LH浓度呈正相关[25]。头颅MRI不仅从定性角度明确CPP病因,而且能从定量角度辅助性早熟诊断和鉴别诊断。

1.5 分子遗传学检测Valadares等[26]研究发现,特发性CPP患者中MKRN3变异的总流行率为9.0%,亚洲国家患者中MKRN3变异总患病率相对更低(2.0%),男性患病率高于女性,家族性CPP患者中MKRN3变异率为19.0%[26]。一项家族性或特发性CPP患者的多民族队列筛选MKRN3序列变异研究发现,9.9%患者有18种不同的MKRN3功能丧失,其中75%CPP患者为MKRN3的严重变异(6移码变异、1获取终止变异,1启动子区域缺失),25%(18/71)为MKRN3错义致病变异;与错义变异的患者相比,MKRN3严重变异患者的骨龄进展更明显,并且基础LH水平更高[27]。2023年美国无亲缘关系的CPP队列研究发现,MKRN3变异发生率为10.7%,鉴定出8个杂合MKRN3变异(5个是新的错义变异,2个已报道变异,1个移码变异),其中15%的CPP家族史阳性患者携带MKRN3突变,与无MRKN3变异的CPP女孩相比,MKRN3变异女孩出现青春期初始体征的年龄更早,基础血清促黄体生成素和促卵泡激素水平更高[28]。2020年168例西班牙裔特发性CPP儿童基因检测结果发现5个罕见 MKRN3变异(4个错义变异和1个移码变异)在非家族性CPP女童中被发现,一名散发性CPP女童为DLK1剪接位点交界处罕见的等位基因缺失(c.401_404+8del)[29]。DLK1是父系表达的印迹基因,其功能缺失变异导致家族性CPP[30]。2022年中国首次发现家族性DLK1-CPP,患者及其父亲的DLK1中检测到移码变异c.479delC(p.P160fs*50)[31]。kisspeptin是GnRH分泌的有效激活剂,编码kisspeptin及其受体的KISS1和KISS1R的基因变异导致CPP[32]。2021塞浦路斯CPP儿童致病变异研究发现,印迹MKRN3基因是该队列研究中单基因CPP最常见的致病病因,p.Gly312Asp是最普遍的MKRN3基因致病变异,另外11名女孩中鉴定出9种罕见的DLK1变异,在6名女孩中鉴定出2种罕见的KISS1变异,在5名女孩中鉴定出2种罕见的MAGEL2变异[33]。2022年中国CPP共识建议有CPP家族史患儿进行基因检测[2]。MKRN3变异是最常见的遗传性CPP病因,对于起病早或者有早发育家族史的患儿应该进行基因检测。

2 病因病机

2.1 阴虚火旺中国中西医结合创始人时毓民教授最早总结上海名老中医顾文化治疗性早熟的经验,提出性早熟发病机制为“肾阴虚、相火旺”[34],长期过食肥甘厚味,致阴阳失衡,相火亢盛,最终发展为性早熟[34]。蔡德培教授证实,中医“肾”与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能活动密切相关,中枢性性早熟女孩肾阴虚相火旺的物质基础是下丘脑-垂体-卵巢轴提前发动且功能亢进[35]。国医大师周仲瑛教授认为,性早熟病机为肾精不固,相火妄动[36]。郑启仲教授认为,相火内寄于肝肾是儿童正常发育的重要动力,相火偏亢则易导致性早熟[37]。

2.2 肝郁化火,痰湿壅滞上海市徐氏儿科第五代传人赵鋆教授认为,儿童性早熟发育前期多为肝经郁滞证,易发于春季;进展期多为脾失健运、痰湿内蕴之证[38]。江苏省中医院儿科名中医叶进认为,儿童性早熟病因为先天禀赋不足、后天失于调护,以阴虚火旺为基本病机,兼脾虚痰聚[39]。熊磊教授认为,性早熟患儿病初多有焦虑、恐惧心理,易致肝气郁滞,郁而化火[40]。蔡建新等[41]认为,性早熟病因与先天不足、后天失养、环境改变有关,病机为阴阳失调,肾阴不足,相火偏亢,以肝肾阴虚为本,肝火、痰结为标。

2.3 其他段娟等[42]认为,儿童性早熟的自然演变也包含郁、热、虚、损4个阶段,郁的阶段主要表现为痰湿壅滞证、肝郁气滞证;热的阶段主要表现为痰热互结证、肝郁化火证;虚的阶段主要表现为阴虚火旺证、脾虚肝郁证、上热下寒证等。赵鋆教授将性早熟分为发育前期、进展期、发育后期,发育前期多见肝经郁滞证,易发于春季;进展期多见脾失健运、痰湿内蕴证;发育后期多为冲任失调证[38]。

黑龙江省名中医王有鹏首提“寒地儿科”学说。我国寒地寒冬漫长,室内外温差较大,人们平素嗜食肥甘厚味等,故寒地肥胖女童性早熟患儿多以痰热互结为主要病机[43]。江门市名中医文洁珍主任认为,岭南地区潮湿,夏季炎热郁蒸,冬季温暖无雪,加之人们独特的生活饮食、作息习惯,当地儿童性早熟多为湿热内蕴证[44]。赵鋆教授认为,东南沿海地区气候多湿,儿童多饮食不节,儿童性早熟多为脾虚失运、痰湿内蕴,肾精不足,冲任不调所致[38]。

3 儿童性早熟治疗

3.1 西医治疗2022年中国CPP共识建议采用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)治疗CPP,其作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,有效控制性发育进程,延迟骨骼成熟,改善最终成年身高(final adult height,FAH),避免心理行为问题[2]。

2011年,美国食品药物管理局首次批准了一种3月剂型亮丙瑞林用于治疗儿童CPP[45]。近期韩国的一项1月剂型和3月剂型亮丙瑞林治疗CPP女孩的短期疗效研究结果显示,在人体测量参数和青春期抑制方面,3月剂型的短期疗效与1月剂型相当[46]。韩国一项研究提示,在激素抑制和骨成熟抑制方面,长效曲普瑞林3月剂型的疗效与1月剂型相当,3月剂型(11.25 mg)曲普瑞林能有效治疗女孩CPP[47]。

2017年,美国食品药物管理局批准了一种6月剂型曲普瑞林用于治疗CPP[45]。一项6月剂型(22.5 mg)曲普瑞林对中枢性性早熟患者的疗效和安全性的国际多中心非比较III期临床试验研究结果显示,93.2%的患者在第6个月出现青春期前LH水平(刺激LH≤5 IU·L-1),在第12个月达到97.7%[48]。另一项6月剂型(45 mg)亮丙瑞林治疗CPP的多中心研究显示,87%的患者第24周 GnRHa 刺激后LH<4 IU·L-1,97%的女童乳房发育处于停滞状态,男孩的外生殖器发育明显减缓[49]。

3.2 中医药治疗

3.2.1 中成药蔡锶等[50]研究表明,知柏地黄丸通过多成分、多靶点、多途径综合治疗性早熟。Hu等[51]研究发现,知母皂苷元(知母提取物)可显著延迟阴道开放时间,降低子宫、卵巢系数,降低子宫壁厚度。

徐海霞等[52]研究显示,滋阴泻火颗粒治疗特发性中枢性性早熟阴虚火旺证,可改善主症(乳房Tanner分期、阴道分泌物、主症总积分)、次症(潮热盗汗、咽干口燥、颧红耳赤、次症总积分)、子宫容积、卵巢容积、卵泡大小、骨龄指数、血清性激素水平等,且疗效优于知柏地黄汤(P<0.05)。一项多中心、随机、单盲研究结果显示,滋阴泻火颗粒和滋肾清肝颗粒均能改善女童性早熟症状,滋阴泻火颗粒在减小子宫、卵巢和卵泡大小方面疗效更佳[53]。耿利娜等[54]研究显示,滋阴化痰方治疗阴虚火旺型女童性早熟疗效优于知柏地黄丸。

3.2.2 中药合剂复幼合剂为北京儿童医院研制的治疗儿童性早熟药物,有黄柏、知母、生地黄、炙鳖甲、夏枯草、地骨皮、龙胆草组成,有滋补肝肾、清热泻火、疏肝解郁的功效[55]。实验研究显示,复幼方可延迟性早熟SD雌鼠阴道开放,降低卵巢和子宫湿重和系数,降低血清激素(E2、促卵泡激素和促黄体激素)水平和细胞GnRH水平,下调下丘脑Kiss1、GPR54和GnRH基因表达,下调GT1-7细胞GPR54和GnRH基因和蛋白表达[56-57]。He等[58]研究表明,滋阴泻火合剂可延迟性早熟大鼠阴道开放时间,降低卵巢重量,降低LH水平,上调下丘脑Lin28b mRNA表达水平。景晓平等[59]研究表明,复方逍遥合剂治疗肝郁化火型性早熟临床疗效明显优于逍遥丸(P<0.05),复方地黄合剂治疗性早熟阴虚火旺证临床疗效明显优于知柏地黄丸(P<0.05)。

3.2.3 耳穴贴压法《中医儿科临床诊疗指南·性早熟(修订)》将耳穴贴压法用于儿童性早熟阴虚火旺证、肝郁化火证的治疗中[60]。一项耳穴贴压治疗儿童性早熟的队列研究提示,与治疗前比较,治疗后患儿E2水平明显降低,乳房Tanner分期明显改善,乳房胀痛、口中异味、五心烦热、便干、舌红评分明显降低(P<0.05)[61]。耳穴压丸联合早熟方治疗女童性早熟单中心随机对照临床研究显示,耳穴压丸联合早熟方能有效治疗女童痰热互结型性早熟,可改善中医证候,提高身高增长速度,控制体质量,延缓骨骼生长,疗效优于单用早熟方[62]。研究显示,与虎潜丸加减组和知柏地黄丸组相比,虎潜丸加减联合耳穴压豆可明显提高中枢性性早熟阴虚火旺证女童的成年身高,改善血清性激素水平[63]。

4 小结

目前,越来越多的无创诊断技术正运用到儿童性早熟的诊断中,基因检测技术促进了该病遗传病因诊断的发展。对于该病的治疗,西医主要通过病因治疗继发性性早熟,对于特发性外周性性早熟没有特殊治疗方案,目前首选GnRHa。中医认为,性早熟病机为阴虚火旺,肝郁化火,痰湿壅滞,治以滋阴降火、疏肝解郁或燥湿化痰,可改善症状,抑制骨龄快速增长。但目前中医药治疗性早熟的临床研究证据等级不高,缺少样本量大、严格且全面的临床研究,未来通过开展多中心的随机对照、大样本研究验证中医药治疗性早熟的疗效。网络药理学和中药成分动物实验研究证明了中药治疗性早熟的部分机制,但中药方剂成分复杂,多通过胃肠道吸收后起效,是否可以调节肠道菌群、产生特异性菌群,该菌群是否改变了机体中某些代谢产物水平从而发挥治疗作用尚无相关研究,今后可开展更多的相关机制研究。