年龄>30岁、ALT水平正常HBV感染孕妇的抗病毒治疗时机

盛秋菊 汪玉涵 丁洋

摘要：《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》 擴大了慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗适应证。ALT水平正常的慢性HBV感染者， HBV DNA阳性， 年龄>30岁， 指南建议开始抗病毒治疗。但对于年龄>30岁的孕妇， 是否立即启动抗病毒治疗尚无统一观点。有观点认为， ALT水平正常的孕妇多为免疫耐受期， 抗病毒治疗效果不佳， 且孕期用药可能影响母婴安全。因此， 即使孕妇年龄>30岁， 也不主张在孕早期开始抗病毒治疗； 也有观点认为， 孕期机体的免疫改变可能是HBV免疫清除的特殊时期， 若年龄>30岁， 即使ALT水平正常， 也应该立即抗病毒治疗， 孕妇可能获得更好的病毒学甚至血清学应答。本文将针对上述问题， 从孕期抗病毒治疗目的、 治疗时机和停药时机等方面展开论述。

关键词： 乙型肝炎病毒； 丙氨酸转氨酶； 治疗学； 母婴传播

基金项目： 辽宁省科技厅应用基础研究计划 （2022JH2/101500009）

Timing of antiviral therapy for pregnant women with HBV infection and normal alanine aminotransferase level

aged >30 years

SHENG Qiuju，  WANG Yuhan，  DING Yang.   （Department of Infectious Diseases，  Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022，  China）

Corresponding author：  Ding Yang，  yding0903@sina.com  （ORCID：  0000-0003-0836-7790）

Abstract： Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition） expanded the indications for antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B. The guidelines recommend to initiate antiviral therapy for patients with chronic HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level， positive HBV DNA， and an age of >30 years. However， for pregnant women aged >30 years， no consensus has been reached on whether to start antiviral therapy immediately. Some experts believe that pregnant women with a normal ALT level are mostly in the immune-tolerant phase， and antiviral therapy tends to have an unsatisfactory therapeutic effect； in addition， medication during pregnancy may affect the safety of mothers and fetuses. Therefore， it is not recommended to start antiviral therapy immediately in early pregnancy even if the pregnant women are aged >30 years. Other experts believe that immune changes of the body during pregnancy may be a special period for HBV immune clearance， and if the patients are aged >30 years， antiviral therapy should be initiated immediately even if the patient has a normal ALT level； pregnant women may get better virologic and even serological response. With a focus on the above issues， this article elaborates on the purpose， treatment timing， and drug withdrawal timing of antiviral therapy during pregnancy.

Key words： Hepatitis B Virus； Alanine Transaminase； Therapeutics； Mother-to-Child TransmissionResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2/101500009）

慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的以肝脏受累为主的慢性传染性疾病， 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键措施［1］ 。抗病毒治疗通过长期抑制HBV复制， 不仅能够减轻肝脏炎症坏死和纤维化， 还可减少HBV传播。母婴传播是HBV的主要传播方式， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。在我国， 孕产妇HBsAg阳性率约为6. 3%［2］ 。因此， 慢性HBV感染孕妇的抗病毒治疗不仅关系到孕妇自身的疗效及安全， 还关系到婴儿的安全、 HBV母婴传播的阻断， 并且对于世界卫生组织提出的 “2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁” 这一目标的实现也是至关重要的。

对于慢性HBV感染者， 既往临床多将ALT水平升高作为肝脏炎症的替代指标， 也是启动抗病毒治疗的依据。随着越来越多的研究证据［3-4］ 表明， ALT水平并不能完全代表肝脏炎症、 纤维化程度， 以及预测HBV相关肝硬化、肝细胞癌 （HCC） 的发生风险。因此， 是否应该启动抗病毒治疗并不只依靠ALT水平， 而需结合HBV DNA、 年龄、家族史、 无创或肝组织炎症/纤维化判定结果、 HBV相关肝外表现进行综合决定［5-8］ 。因此， 我国最新版慢性乙型肝炎防治指南 （以下简称 《指南》） ［1］ 扩大了慢性HBV感染者的抗病毒治疗适应证。对于HBV DNA持续阳性， ALT水平正常的慢性HBV感染者，《指南》 建议： 若符合有HBV相关肝硬化/HCC家族史、 年龄>30岁、 无创或肝组织学证据提示肝脏明显炎症 （G≥2） /纤维化 （F≥2）、有HBV相关肝外表现以上任意1条， 则应长期抗病毒治疗。对于慢性HBV感染的孕妇，《指南》 建议： 妊娠期ALT水平正常的慢性HBV感染者， 如果HBV DNA定量>2×105 IU/mL， 建议于妊娠第 24～28 周开始抗病毒干预［1， 9］ ； 同时建议免疫耐受期抗病毒治疗的孕妇， 可于产后即刻或服用1～3个月后停药。对于孕妇这一特殊人群， 尤其是年龄>30岁的慢性HBV感染孕妇， 应立即启动抗病毒治疗， 还是等待至妊娠24～28周再启动抗病毒治疗是一个值得深入探讨的问题。

1 孕妇抗病毒治疗目的决定抗病毒治疗时机

慢性HBV感染孕妇中包括慢性乙型肝炎患者和慢性HBV携带者， 区别在于患者是否有HBV所致的肝脏炎症发作。临床多将ALT水平升高作为肝脏炎症发作的替代指标， 但妊娠期ALT水平升高的影响因素复杂， 并非仅有HBV感染单一因素。妊娠期间， 机体发生多种生理和激素相关变化， 各器官功能均受影响［10-11］ 。3%～5%的孕妇在妊娠期出现肝功能异常［12-13］ ， 原因可能是妊娠剧吐、 妊娠肝内胆汁淤积、 溶血肝酶增高血小板减少综合征、 妊娠急性脂肪肝、 代谢功能障碍相关脂肪性肝病、 妊娠期膳食补充剂导致的药物性肝损伤等［14］ 。此外， 由于年龄是决定HBV感染 “免疫耐受期” 的重要因素， 而妊娠女性相对年龄不大 （多为25～35岁）， 因此多数妊娠期HBV感染者处于 “免疫耐受期” ［15］ 。有研究［16］ 报道， 妊娠期慢性HBV感染者病情相对稳定， 肝炎发作或肝衰竭很少发生。未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇中，妊娠期肝功能异常率为34. 6%， 而分娩后则易出现肝炎活动， ALT水平异常比例高至50%［17］ 。谢尧教授团队［18］研究显示， 上述现象与妊娠期母体的激素和免疫变化密切相关， 妊娠期体内的雌激素、 孕激素和人绒毛膜促性腺激素等通过诱导调节性T淋巴细胞 （Treg） 或上调免疫抑制细胞因子参与免疫耐受， 其中辅助性T淋巴细胞2（Th2） 在Th1/Th2中占主导地位， Treg在Th17/Treg平衡中占主导地位， 均有利于母胎免疫耐受。因此， 慢性HBV感染者妊娠期若出现ALT水平轻度异常， 临床医生应根据病史、 临床症状和实验室检查综合分析。无论是2018年版 《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》 ［19］ ， 还是2021年版 《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》（以下简称 《流程》） ［20］ ， 均建议HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎孕妇， 排除其他因素后， ALT水平呈显著异常 （>5×ULN）， 经过充分沟通和知情同意， 应立即开始抗病毒治疗； ALT≤5×ULN的慢性HBV感染孕妇， 可随访观察等待至妊娠24～28周， 若HBV DNA仍≥2×105 IU/mL， 为降低母体HBV DNA， 阻断HBV母婴传播，可给予替诺福韦酯 （TDF） 抗病毒治疗。因此， 不同的疾病严重程度决定妊娠期抗病毒治疗不同的目的， 不同的目的决定不同的治疗时机：（1） 妊娠期慢性乙型肝炎患者肝脏炎症发作， 抗病毒治疗目的是尽快控制HBV激活引起的肝脏炎症坏死， 减少重症肝病的发生， 保证母体的安全。因此， 若判断ALT水平升高是由慢性乙型肝炎发作导致， 则无需考虑年龄， 无需考虑孕周， 随时立即开始抗病毒治疗。（2） 妊娠期慢性HBV携带者则通常HBV DNA载量高， 母婴传播风险高， 但无肝脏炎症活动， 抗病毒治疗主要目的是降低HBV DNA， 减少HBV母婴传播。因此， 从妊娠中期24～28周启动抗病毒治疗即可。疾病严重程度不同， 治疗目的不同， 治疗时机不同，停药标准也不相同。除了ALT水平， 慢性HBV感染者的疾病严重程度判断还依赖于HBsAg定量、 HBeAg状态、HBV DNA载量［1］ 等指标综合分析。

2 HBeAg阳性高病毒载量患者分层治疗决策

如上所述， HBeAg阳性高病毒载量孕妇， HBV DNA>2×105 IU/mL， 可于妊娠第24～28周启动TDF抗病毒治疗， 降低HBV母婴传播［1］ 。但如果患者年龄>30岁， 妊娠前或妊娠早期检测已明确HBV DNA高载量状态， 是否需要在孕早期立即开始抗病毒治疗值得思考。尽管既往研究［21］ 报道年龄是肝脏疾病进展和HCC发生的独立危险因素， 但对于孕妇这一特殊群体， 笔者认为年龄不应是决定开始抗病毒治疗的唯一依据。在HBeAg阳性、 高病毒载量、 ALT水平正常的孕妇中， 真正的免疫耐受期患者 （即慢性HBV攜带者） 一般年龄较小， HBV DNA定量水平通常较高 （>2×107 IU/mL）， 血清HBsAg水平通常较高 （>1×104 IU/mL）， 无创诊断肝脏炎症/纤维化程度很低， 此类患者即使孕早期立即抗病毒治疗， 以当前的药物也无法达到满意的治疗效果， 因此在孕24～28周启动抗病毒治疗以预防HBV母婴传播即可。

在HBeAg阳性、 ALT水平正常的孕妇中， 有一部分所谓 “不确定期” 或 “灰区” 的患者， 其特点是HBV DNA定量水平在2×105～2×107 IU/mL， 血清HBsAg水平在2×103～1×104 IU/mL， 还有一部分人群HBV DNA<2×105 IU/mL，尽管ALT水平正常， 但上述类型不属于真正的免疫耐受期患者。该人群肝炎发作风险增高， 应在孕期增加随访频率。尤其是2次随访HBV DNA、 HBeAg、 HBsAg出现明显变化时， 肝炎发作风险更高。对此， 可在充分沟通和知情同意情况下启动抗病毒治疗， 也可在密切随访中发现ALT水平升高后再启动治疗。需要注意的是， 部分患者在ALT水平正常时启动抗病毒治疗后出现ALT水平持续升高的情况， 临床上应做好充分的解释沟通。

3 HBeAg阴性或HBV DNA≤2×105

IU/mL患者抗病毒治疗利弊

约85%未经抗病毒治疗的HBeAg阳性孕妇HBV DNA水平>2×105 IU/mL［22］ ， 而HBeAg阴性孕妇HBV DNA水平则大多较低。若采用高灵敏试剂检测孕妇HBV DNA持续阴性， 即 “非活动性HBsAg携带状态者”， 则无需在孕期接受抗病毒治疗。若孕妇ALT水平正常， HBV DNA阳性且≤2×105 IU/mL， 即 “不确定期” 或 “灰区” 人群， 不满足妊娠中后期高病毒载量预防母婴阻断抗病毒治疗指征时， 是否应该妊娠期全程等待也是需要探讨的问题。

庄辉教授曾在《不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？》 ［23］ 一文中提出： 如不接受抗病毒治疗， 不确定期慢性乙型肝炎患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁患者， 因此， 应考虑是否对不确定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。窦晓光教授［24］ 提出： 扩大慢性乙型肝炎治療应从HBeAg阴性者开始。原因在于：（1）HBeAg阴性慢性HBV感染者疾病进展隐匿， 若不接受长期抗HBV治疗， 则肝硬化或HCC发生率高；（2） HBeAg阴性慢性HBV感染者HBV DNA低载量、 HBsAg低水平，无论是核苷 （酸） 类似物还是聚乙二醇干扰素α （PEG-IFN-α）， 治疗效果更佳。对于ALT水平正常、 HBeAg阴性的慢性HBV感染者应否治疗， 笔者认为扩大治疗在疾病控制、 治疗效果及经济/成本效益比等方面均获益［25］ 。然而， 疾病进展和HCC风险证据均来源于长期的队列随访研究［6， 26］ ， 在妊娠短暂的10个月时间内， 患者肝脏病理炎症纤维化的进展风险并不会太高。因此， 如果患者尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 类似物治疗， 可以在密切监测ALT的情况下随访， 待分娩后再启动治疗。但从另一个治疗效果的角度考虑， 低病毒血症患者妊娠期抗病毒治疗后， 易获得更好的病毒学应答， HBV DNA阴转将进一步降低HBV母婴传播的风险。该类患者HBsAg水平较低， 分娩后序贯或转换为PEG-IFN-α治疗， 可能获得更多的临床治愈。因此， 可在与患者充分沟通获得知情同意的情况下， 启动抗病毒治疗。

4 HBeAg阳性高病毒载量患者停药时机避免 “一刀切”

《指南》 指出： 免疫耐受期口服TDF治疗的孕妇， 可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后肝炎发作的比例为17. 2%～62. 0%， 且大部分发生在停药24周内［27-28］ 。因此， 建议应增加随访频次， 产后1、 3、 7个月复查， 若肝炎活动， ALT水平升高， 则立即启动抗病毒治疗。

事实上， 在ALT水平正常、 HBV DNA高载量的患者中也有一部分并非真正处于耐受期。免疫耐受期患者抗病毒治疗效果通常欠佳， 尤其是仅3个月左右的短期治疗。笔者团队［29］ 研究数据显示， 免疫耐受期孕妇应用替比夫定治疗1个月， HBV DNA平均下降3. 13 log IU/mL， 继续治疗2个月至分娩前， HBV DNA继续下降1. 08 log IU/mL， 达到3. 98 log IU/mL左右。但其中也有少数患者仅通过这3个月的短暂治疗即达到HBV DNA阴转， 对于这类患者应密切关注， 而不应死板地 “一刀切” ——均在分娩时或分娩后1～3个月立即停药。笔者研究团队给予HBV DNA阴转者分娩后继续治疗不停药， 按照该方案管理患者，停药后肝炎发作比例仅为4. 18%。《流程》 ［20］ 中也提出停药时机不应 “一刀切”， 若是以阻断HBV母婴传播为目的， 分娩后应检测HBsAg和HBeAg定量， 如果两者水平显著下降， 提示抗病毒治疗效果良好， 可继续抗病毒治疗； 如果两者下降水平不明显， 产后可立即停药。

对于上述提及的其他 “不确定期” 或 “灰区” 者， 多数为慢性乙型肝炎患者， 若妊娠期已启动抗病毒治疗， 则不建议在分娩后停药， 应与慢性乙型肝炎患者一致接受长期治疗。分娩后/哺乳期后可以根据HBeAg状态和HBsAg水平调整治疗方案为PEG-IFN-α， 以期获得更好的临床治愈。

总之， 尽管 《指南》 扩大了慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证， 但年龄>30岁、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗时机需要结合HBsAg定量、 HBeAg状态、 HBV DNA载量、 抗病毒治疗效果综合分析， 判断出慢性HBV携带者和慢性乙型肝炎患者的不同疾病严重程度， 从而明确治疗目的， 决定合适的启动治疗及停药时间。相关标准制定仍需未来开展更多临床试验， 提供更为充分可靠的循证依据。

利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明： 盛秋菊负责撰写修改文章； 汪玉涵负责

查阅文献； 丁洋负责拟定文章思路并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-29； 录用日期：2024-04-07

本文编辑：邢翔宇