乙型肝炎肝硬化异型增生结节患者中医体质类型分布及临床特点分析

方梦冰 刘诚 张玉 曾嘉旖 陈智恒 黎胜 池晓玲 萧焕明

摘要： 目的 探讨乙型肝炎肝硬化异型增生结节 （DN） 患者中医体质分布特征， 为肝癌癌前病变的防治提供依据。方法 选取2015年5月—2023年3月在广东省中医院住院治疗的乙型肝炎肝硬化DN患者113例、 乙型肝炎肝硬化再生结节 （RN） 患者105例、 乙型肝炎肝硬化小肝癌 （sHCC） 患者70例。收集患者的年龄、 性别、 肝功能Child-Pugh分级、 中医体质类型、 实验室指标等资料。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析及LSD-t法； 非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验； 计数资料组间比较采用χ2检验， 进一步两两比较采用Bonferroni校正法。结果 乙型肝炎肝硬化DN患者以气虚质 （27例， 23. 89%）、 血瘀质 （26例， 23. 01%）、 痰湿质 （23例， 20. 35%） 为主。3组患者在痰湿质、 湿热质占比方面比较差异有统计学意义 （χ2值分别为6. 822、 6. 383， P值均<0. 05）， 从肝硬化RN患者、 肝硬化DN患者到sHCC患者， 痰湿质占比逐渐降低 （30. 48% vs 20. 35% vs 14. 29%）， 而湿热质占比逐渐升高 （12. 38% vs 16. 81% vs 27. 14%）。部分中醫体质类型肝硬化DN患者在性别、 Child-Pugh分级、 前白蛋白、 Alb、 AST、 TBil、 总胆汁酸、 甲胎蛋白上差异均有统计学意义 （P值均<0. 05）， 其中女性肝硬化DN患者气虚质占比高于男性患者（χ2=4. 895， P=0. 027）； 气虚质患者Child-Pugh A级占比低于Child-Pugh B级 （χ2=6. 380， P=0. 012）， 而痰湿质患者Child-Pugh A级占比高于Child-Pugh B级 （χ2=8. 515， P=0. 004）； 痰湿质患者前白蛋白、 Alb水平高于其他4种体质患者 （P值均<0. 05）， 同时痰湿质患者TBil、 总胆汁酸水平低于湿热质患者 （P值均<0. 05）； 阴虚质患者Alb水平低于气虚质、 血瘀质、 痰湿质患者 （P值均<0. 05）； 阴虚质患者甲胎蛋白异常比例显著高于非阴虚质患者 （χ2=4. 448， P=0. 035）。结论 乙型肝炎肝硬化DN患者以气虚质、 血瘀质、 痰湿质多见， 痰湿质患者癌变可能性小， 而湿热质、 阴虚患者癌变风险较大。

关键词：  肝硬化；  异型增生结节；  中医体质类型

基金项目：  国家 “十三五” 重大传染病专项课题（2018ZX10725506-003，  2018ZX10725505-004）；  广东省中医院院内专项（YN10101903，  YN2016XP03，  YN2022DB04）；  省部共建中医湿证国家实验室开放课题 （SZ2022KF02）；  广东省中医院优势病种项目 （中医二院 〔2020〕 37号）；  池晓玲国家中医药管理局名老中医药专家传承工作室项目 （国中医药人教函 〔2022〕 75号）；  第五批全国中医临床优秀人才研修项目 （国中医药人教函 〔2022〕 1号）

TCM constitution distribution and clinical features of patients with hepatitis B cirrhosis and dysplastic nodules

FANG Mengbing1， LIU Cheng1， ZHANG Yu1， ZENG Jiayi1， CHEN Zhiheng1， LI Sheng2， 3， CHI Xiaoling2， 3， XIAO Huanming2， 3. （1. The Second Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China； 2. Department of Hepatology， Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China；3. Department of Hepatology， The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China）Corresponding author XIAO Huanming xiaohuanming@163.com ORCID 0000 0002 8739 0720

Abstract：  Objective To investigate the characteristics of TCM constitution distribution in hepatitis B cirrhosis patients with dysplastic

nodules （DN）， and to provide a basis for the prevention and treatment of precancerous lesions of liver cancer. Methods This study was conducted among 113 hepatitis B cirrhosis patients with DN， 105 hepatitis B cirrhosis patients with regenerative nodules （RN）， and 70 hepatitis B cirrhosis patients with small hepatocellular carcinoma （sHCC） who were hospitalized in Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2015 to March 2023. Related data were collected， including age， sex， liver function Child-Pugh class， TCM constitution type， and laboratory markers. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups， and the least significant difference t-test was used for further comparison between two groups； the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between multiple groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups， and the Bonferroni correction method was used for further comparison between two groups. Results The main TCM constitution types of hepatitis B cirrhosis patients with DN were Qi-deficiency constitution （27 patients，

23.89%）， blood-stasis constitution （26 patients， 23.01%）， and phlegm-dampness constitution （23 patients， 20.35%） . There were significant differences between the three groups in the proportion of patients with phlegm-dampness constitution or damp-heat constitution （χ2=6.822 and 6.383， both P<0.05）； the hepatitis B cirrhosis patients with RN had the highest proportion of patients with phlegm-dampness constitution （30.48%）， followed by those with DN （20.35%） and those with sHCC （14.29%）， while the hepatitis B cirrhosis patients with sHCC had the highest proportion of patients with damp-heat constitution （27.14%）， followed by those with DN （16.81%） and those with RN （12.38%） . There were significant differences between the hepatitis B cirrhosis DN patients with different TCM constitution types in sex， age， Child-Pugh class， prealbumin， albumin （Alb）， aspartate aminotransferase， total bilirubin （TBil）， total bile acid， and alpha-fetoprotein （all P<0.05） . Compared with the male hepatitis B cirrhosis DN patients， female patients showed a significantly higher proportion of patients with Qi-deficiency constitution （χ2=4.895，P=0.027） . Among the patients with Qi-deficiency constitution， the patients with Child-Pugh class A liver function accounted for a significantly lower proportion than those with Child-Pugh class B liver function （χ2=6.380， P=0.012）， while among the patients with phlegm-dampness constitution， the patients with Child-Pugh class A liver function accounted for a significantly higher proportion than those with Child-Pugh class B liver function （χ2=8.515， P=0.004） . The patients with phlegm-dampness constitution had significantly higher levels of prealbumin and Alb than those with the other four constitutions （all P<0.05）， as well as significantly lower levels of TBil and total bile acid than those with damp-heat constitution （P<0.05）； the patients with Yin-deficiency constitution had a significantly lower level of Alb than those with qi-deficiency constitution， blood-stasis constitution， or phlegm-dampness constitution （all P<0.05）； the patients with Yin-deficiency constitution had a significantly lower proportion of patients with abnormal alpha-fetoprotein than those with non-Yin-deficiency constitutions （χ2=4.448，P=0.035） . ConclusionHepatitis B cirrhosis patients with DN mainly have the TCM constitution types of Qi deficiency， blood stasis， and phlegm dampness. The patients with phlegm-dampness constitution seem to have a low probability of carcinogenesis， while those with damp-heat constitution and Yin-deficiency constitution have a relatively high risk of carcinogenesis.

Key words： Liver Cirrhosis； Dysplasia Nodules； Constitutional Type （TCM）

Research funding：

The Thirteenth Five-Year Plan for Major and Special Programs of the National Science and Technologyof China （2018ZX10725506-003， 2018ZX10725505-004）； the Clinical Research Projects of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine （YN10101903， YN2016XP03， YN2022DB04）； Open Project of State Key Laboratory of Dampness Syndrome of Chinese Medicine （SZ2022KF02）； Advantage Disease Project of Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine （［2020］ No. 37）； Chi Xiaoling of Project of Inheritance Workshop of Famous Old Chinese Medicine Experts of State Administration of Traditional Chinese Medicine （Guozhong Pharmaceutical Human Education Letter ［2022］ No. 75）； The Fifth Batch of National Research and Training Programs for Clinical Talents of Traditional Chinese Medicine （Guozhong Pharmaceutical Human Education Letter ［2022］ No. 1）

肝细胞癌 （HCC） 是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因［1］ ， 其中慢性HBV感染是肝癌的主要致病因素。HCC一般遵循 “肝炎-早期肝硬化-再生結节-异型增生结节 （dysplastic nodule， DN） -肝细胞癌” 一系列多步骤癌变过程， DN被公认为是肝癌癌前病变， 其通常在肝硬化背景下发生， 直径多在2 cm以内［2］ 。目前西医治疗本病手段较少， 介入时机难于把握， 临床上以随访为主， 而中医学可通过辨证论治干预肝癌癌前病变的不同阶段和层面， 发挥着独特的优势。中医学认为疾病的发生、 发展及转归与中医体质密切相关， 辨体施用中医药治疗、 养生调护等措施可以有效延缓疾病的进展。因此本研究探讨乙型肝炎肝硬化DN患者体质分布特征及其临床特点， 对于肝癌癌前病变的防治具有重要的参考意义。

1 资料与方法

1. 1 研究对象 选取2015年5月—2023年3月在广东省中医院肝病科住院治疗且经增强MRI或增强CT确诊的乙型肝炎肝硬化DN、 乙型肝炎肝硬化再生结节（regenerative nodule， RN） 患者及临床确诊的乙型肝炎肝硬化小肝癌 （small hepatocellular carcinoma， sHCC） 患者。

1. 2 诊断标准 慢性HBV感染诊断标准： 血清HBsAg和/或血清HBV DNA阳性6个月以上［3］ 。肝硬化DN影像学诊断参考 《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识 （2020版）》 ［2］ ； 肝硬化RN影像学诊断参考 《中华影像医学·肝胆胰腺卷》 ［4］ ； sHCC诊断标准参照 《原发性肝癌诊疗规范 （2022年版）》 ［1］ ， sHCC一般指单个癌结节最大直径不超过3 cm， 癌结节数不超过2个， 癌结节直径之和不超过3 cm的肝癌［5］ 。

1. 3 纳入标准（1） 符合慢性HBV感染标准；（2） 符合肝硬化DN或肝硬化RN或sHCC诊断标准；（3） 在当次就诊时间3个月内完成中医体质辨识。

1. 4 排除标准（1） 既往有肝脏疾病手术史或介入治疗史；（2） 性质未定的肝内结节；（3） 肝脏局灶性结节性增生患者；（4） 妊娠、 精神疾病患者；（5） 临床资料不完整者。

1. 5 研究方法 收集符合纳排标准的患者资料：（1） 性别、 年龄、 中医体质类型；（2） 合并症： 有无腹水、 肝性脑病等；（3） 实验室指标： 前白蛋白 （PA）、 ALT、 AST、 Alb、 ALP、GGT、 TBil、 总胆汁酸 （TBA）、 甲胎蛋白 （AFP） 等。对于多次住院及就诊的患者， 收集其第1次确诊的病历资料。

患者中医体质资料来源于广东省中医院肝病慢病管理中心。参照中医体质分类判定标准［6］ ， 由患者回答相关问题并记录， 并根据评分标准判定患者的体质类型。本研究只纳入患者主体质类型进行研究统计。

1. 6 统计学方法 采用SPSS26. 0进行数据分析， 正态分布的计量资料以x ˉ±s表示， 多组间比较采用单因素方差分析， 并采用LSD-t法进一步两两比较； 非正态分布的计量资料以M （P ～P ） 表示， 多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验； 计数资料组间比较采用χ2检验， 进一步两两比较采用Bonferroni校正法。P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 3组患者基线特征比较 本研究共收集乙型肝炎肝硬化DN患者113例， 乙型肝炎肝硬化RN患者105例、乙型肝炎肝硬化sHCC患者70例。肝硬化DN患者中男78例， 女35例， 男女比例2. 23 ∶1， 年龄30～78岁， 以肝功能Child-Pugh A级多见。在实验室指标方面， 肝硬化DN患者PA、 ALT、 AST、 ALP、 GGT、 TBil、 AFP多在正常值范围，Alb、 PLT低于正常值， TBA高于正常值。肝硬化DN患者与肝硬化RN患者AFP显著低于sHCC患者 （P值分别为0. 007、 0. 006）， 其余实验室指标3组间差异均无统计学意义 （P值均>0. 05）。3组患者比较， 肝硬化DN组患者中年占比较肝硬化RN患者、 sHCC患者占比均高 （χ2=5. 929，P=0. 015； χ2=10. 062， P=0. 002）； 在性别、 肝功能Child-Pugh分级方面比较差异无统计学意义 （P>0. 05）（表1） 。

2. 2 3组患者中医体质类型分布比较 肝硬化DN患者中医体质以气虚质、 血瘀质、 痰湿质为主。肝硬化RN患者以痰湿质、 气虚质、 血瘀质多见； sHCC患者则以湿热质、 血瘀质、 气虚质多见。从肝硬化RN患者、 肝硬化DN患者到sHCC患者， 痰湿质占比逐渐降低， 而湿热质占比逐渐升高， 其中肝硬化RN患者痰湿质占比显著高于sHCC患者 （χ2=6. 036， P=0. 014）， 湿热质占比显著低于sHCC患者 （χ2=6. 125， P=0. 013）（表2）。由于气郁质、 阳虚质占比太少， 故不进行统计分析。

2. 3 不同性别、 年龄的肝硬化DN患者中医体质类型分布比较 在性别方面， 男性肝硬化DN患者以血瘀质最多见， 其次是痰湿质； 而女性患者以气虚质为主， 阴虚质次之； 女性肝硬化DN患者气虚质占比显著高于男性患者 （χ2=4. 895， P=0. 027）。在年龄方面， 青年肝硬化DN患者以气虚质、 痰湿质、 湿热质多见， 中年肝硬化DN患者以血瘀质、 痰湿质、 气虚质多见， 老年肝硬化DN患者则以气虚质、 阴虚质、 血瘀质多见， 各体质类型在不同年龄间比较无统计学差异 （P值均>0. 05）（表3）。

2. 4 肝硬化DN患者不同中医体质类型Child-Pugh分级比较 Child-Pugh A级以痰湿质、 血瘀质多见， Child-Pugh B级以气虚质、 血瘀质多见， Child-Pugh C级则以湿热质、 阴虚质多见。气虚质患者Child-Pugh A级占比显著低于Child-Pugh B级 （χ2=6. 380， P=0. 012）， 而痰湿质患者Child-Pugh A级占比显著高于Child-Pugh B级 （χ2=8. 515， P=0. 004）（表4）。

2. 5 肝硬化DN患者不同中医体质类型生化指标比较 肝硬化DN患者某些中医体质类型的PA、 Alb、 AST、 TBil、TBA、 AFP水平存在统计学差异 （P值均<0. 05）。进一步采用Bonferroni校正法进行两两比较， 结果显示痰湿质患者PA、 Alb水平高于其他4种体质患者 （P值均<0. 05）， 同时痰湿质患者TBil、 TBA水平低于湿热质患者 （P值均<0. 05）； 阴虚质患者Alb水平低于气虚质、 血瘀质、 痰湿质患者 （P值均<0. 05）， 而肝硬化DN患者各体质类型在AST、 AFP水平两两比较中无统计学差异 （P值均>0. 05）（表5）。临床上AFP正常参考范围为0～7. 0 mg/L， 若AFP>7. 0 mg/L， 則为异常， 研究结果显示湿热质、 阴虚质患者AFP异常比例较高， 进一步采用χ2检验进行比较，湿热质与非湿热质患者AFP异常比例差异无统计学意义（χ2=1. 864， P=0. 172）； 阴虚质与非阴虚质患者AFP异常比例差异有统计学意义 （χ2=4. 448， P=0. 035）（图1）。

3 讨论

中医体质学是中医学的重要组成部分， 决定着人体对某种致病因子的易感性及病变类型的倾向性， 历代医家均十分重视体质在疾病诊治过程的作用［7］ 。目前已有学者开展了对慢性乙型肝炎、 肝硬化、 肝癌的中医体质相关研究， 但尚缺乏乙型肝炎肝硬化DN的中医体质研究。本研究初步探索乙型肝炎肝硬化DN患者体质类型分布及其临床特点。

肝硬化DN属于肝癌癌前病变， 其多发生在乙型肝炎肝硬化基础上， 可归属于中医学的 “积聚”“癥瘕” 等范畴。关于肝硬化病机特点， 多数医家认为是正气亏虚，脏腑失和， 瘀血阻络， 而湿热疫毒缠绵难祛、 情志失和、饮食不节等因素均可促进肝硬化的发生发展， 甚至发展成为肝癌。肝硬化DN是肝硬化向肝癌发生发展过程中的重要阶段， 若治疗得当， 则疾病可逆转， 反之则可进展为肝癌。对于肝硬化DN， 目前尚缺乏统一的病因病机认识。姚肖肖等［8］ 提出 “肝郁脾虚， 湿热瘀毒阻滞肝络”是肝硬化DN的基本病机。黄倩等［9］ 认为 “虚损生积” 是肝癌癌前病变的内在基础，“毒瘀交阻” 是其恶性进展的重要因素。黄晶晶等［10］ 认为 “毒浊瘀互结” 是肝癌癌前病变的主要病机， 治疗上须重视解毒化浊化瘀。

池晓玲教授［11-12］ 认为肝硬化DN具备肝硬化本身的病机特点， 以肝郁脾虚为本， 湿热瘀毒等为标； 由于患者体质不同， 湿邪、 热邪、 瘀血等病理因素往往兼夹出现，使病变复杂多变； 治疗上疏肝健脾法应贯穿始终， 兼顾活血化瘀， 健脾祛湿， 清热解毒。本研究结果显示， 乙型肝炎肝硬化DN患者中医体质类型以气虚质、 血瘀质、 痰湿质多见， 这与周浪［13］ 研究结果基本一致， 体现了肝硬化DN虚实夹杂的病机特点。进一步从性别、 年龄进行区分， 本研究显示乙型肝炎肝硬化DN患者男女比例约为2. 23∶1， 与既往研究男女比例基本一致［8］ ， 男性患者以血瘀质、 痰湿质多见， 而女性患者以气虚质、 阴虚质为主， 女性患者气虚质明显高于男性患者。这是由于男性更喜食肥甘厚腻， 痰湿内生， 血滞成瘀， 故血瘀质、 痰湿质多见。而女性阴柔之体， 气血偏虚， 感受乙型肝炎湿热邪毒， 更易形成气虚质和阴虚质。乙型肝炎肝硬化DN患者以中年人为主， 多见血瘀质、 痰湿质、 气虚质， sHCC患者则以老年人多见。Ng等［14］ 与Cho等［15］ 研究均显示高龄是肝硬化结节癌变的危险因素。由此提示， 老年肝硬化DN患者癌变可能性更高， 因此要加强老年患者肝癌的筛查。

此外， 本研究还探讨了肝硬化DN患者体质分布与实验室指标的相关性， 结果发现乙型肝炎肝硬化DN患者中以Child-Pugh A级最常见， 结合肝硬化DN患者的PA、 ALT、 AFP等指标多在正常值范围， 说明肝癌癌前病变发病隐匿， 早期多无明显症状， 且实验室指标大多在正常值范围， 因此临床上容易被漏诊。近年来， 很多学者为了能早期识别肝癌， 构建了一些肝癌预测模型，例如mPAGE-B评分预测模型［16］、 AASL肝癌预测模型（AASL-HCC） ［17］ 等， 其中Alb是肝癌预测因子之一。Cho等［15］ 对CT中发现的<2 cm乙型肝炎肝硬化结节进行研究， 也发现低Alb水平是癌变独立危险因素之一。有研究［18］发现血清高TBA水平会促进肝癌进展， 胆汁酸受体调节有可能成为新的肝癌治疗靶点。AFP是目前公认诊断肝癌的血清学指标， 血清AFP水平一般与肝癌患者病情程度呈正相关。Chiang等［19］ 研究发现经1年抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者， 若AFP>5 ng/mL， 其发生肝癌的风险明显升高。本研究结果也发现痰湿质患者PA、 Alb高于其他4种体质患者， 同时痰湿质患者TBil、TBA低于湿热质患者， 阴虚质患者Alb低于气虚质、 血瘀质、 痰湿质患者； 在肝硬化DN人群中， 38. 94%患者出现AFP异常， 湿热质、 阴虚质肝硬化DN患者的AFP异常比例较高， 阴虚质患者AFP异常比例显著高于非阴虚质患者， 而且从肝硬化RN患者、 肝硬化DN患者到sHCC患者， 痰湿质占比逐渐降低， 湿热质占比逐渐升高， 提示痰湿质患者癌变可能性小， 湿热质与阴虚质患者可能更容易发展至肝癌。因此， 在临床诊疗工作中， 应当缩短复查AFP周期， 密切观察AFP水平变化， 对于精准识别早期肝癌具有重要意义。另一方面， 结合体质特点进行分辨， 可能有助于更早地识别肝癌的风险。

综上所述， 乙型肝炎肝硬化DN患者以气虚质、 血瘀质、 痰湿质多见， 痰湿质患者癌变可能性小， 而湿热质、阴虚患者癌变风险较大。本研究为肝癌癌前病变患者的临床防治提供了一定参考。本研究不足之处， 一为缺乏肝组织病理活检的诊断金标准， 二是纳入样本量较少， 所获得的体质特征容易产生偏倚。因此下一步研究可扩大样本量， 深入探索DN患者中医体质与性别、 年龄、 肝功能及临床相关指标的相关性。

伦理学声明： 本研究方案于2023年3月7日经由广东省中医院伦理委员会批准同意， 批号： YE2023-055-01。

利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明： 方梦冰负责资料收集及分析， 撰写论文；刘诚、 张玉、 曾嘉旖、 陈智恒参与数据收集， 修改论文； 黎胜、 池晓玲、 萧焕明负责课题设计， 指导撰写论文并最后定稿。

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收稿日期：2023-08-20； 录用日期：2023-09-25

本文编辑：王莹