代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病研究领域的可视化分析

杨梦莹 娄文瀚 秦辉艳 胡振斌 张文富 吕建林 柳琳琳

Visualization analysis of metabolic associated fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus

YANG Mengying，LOU Wenhan，QIN Huiyan，HU Zhenbin，ZHANG Wenfu，LYU Jianlin，LIU LinlinGuangxi University of Chinese Medicine，Guangxi 530000 ChinaCorresponding Author LIU linlin，E-mail：1045169864@qq.com

Keywords  metabolic associated fatty liver disease;nonalcoholic fatty liver disease;type 2 diabetes;visualization

摘要 目的： 通过文献计量学方法，分析代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病领域的研究现状，为该领域未来的研究提供参考与借鉴。 方法： 以Web of Science核心数据库为数据来源，检索建库至2023年7月1日的代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病领域的相关文献，运用CiteSpace软件进行发文量、国家、作者、关键词的文献计量学分析。 结果： 共有1 197篇文献纳入研究，发文量逐年增长。其中，中国是发文量（353篇）最多的国家，美国中心性（0.53）位居第一。来自维罗纳大学的Targher Giovanni是发文量最多的作者（39篇）。高频关键词主要包括胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病、纤维化、脂肪性肝炎、肥胖、危险因素、发病率等。突现关键词包括胰岛素抵抗、代谢综合征、肠道菌群、机制等。 结论： 代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病是目前备受关注的研究方向，目前研究热点主要集中于发病机制、筛查、评估及管理等内容，近几年的研究趋势主要集中在肠道菌群及相关机制研究方面。

关键词  代谢相关脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；可视化

doi：  10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.013

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一种以广泛的肝脏病理变化为特征，原名为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）  ［1］ 。MAFLD现已经成为全球第一大慢性肝脏疾病，全球约有1/4的人口患有MAFLD，在我国患病率高达29.2%  ［2-3］ 。MAFLD往往同时合并有胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代谢异常和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等  ［4］ 。由于T2DM和MAFLD在病理生物学上的相似性，这两种疾病在许多病人中共存，并且可能随着个别疾病的快速进展和并发症的增加而增强疾病  相关结果  ［5-6］ 。MAFLD增加了T2DM患病的风险，T2DM的存在又加速了MAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，MASH）和肝 硬化等  ［7-8］ 。全球超过60%的T2DM病人合并MAFLD， 这种共存影响到很大部分人群，给全世界带来了沉重的公共卫生负担  ［9］ 。近年来大量学者对MAFLD合并T2DM领域的研究逐渐重视，了解该领域的研究热点及新进展，有助于指导相关工作的开展。本研究通过运用CiteSpace软件，对MAFLD合并T2DM研究领域进行可视化分析，旨在识别该领域的研究热点和趋势，分析研究的前沿动态，以期为该领域的研究人员提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与筛选

计算机检索Web of Science核心数据库，检索时限为建库至2023年7月1日。检索式为：（TS= "nonalcoholic  fatty liver disease"OR"metabolic associated fatty liver disease"OR"NAFLD"OR "MAFLD" ）AND（TS="type 2 diabetes mellitus"OR"T2DM"OR"T2D"OR"type 2 diabetes"）。纳入标准：1）研究内容与MAFLD合并T2DM有关；2）文献类型为研究型文献或综述；3）语言为英文。排除标准：1）重复发表的文献；2）仅在摘要处提到MAFLD和T2DM，但未将其作為主题进行讨论。所有检索工作由双人独立检索，并于2023年7月2日完成，初步检索获得3 254篇文献，根据纳入、排除标准，删除文献 2 057 篇，最终纳入文献1 197篇。

1.2 统计学方法

将纳入的1 197篇文献导入CiteSpace 6.2.R2软件，对导入文献进行转化和可视化分析，因第1篇文献出现于2004年，分析时间跨度设置为2004—2023年，时间切片选择为1年，关联强度为Cosine，裁剪算法选择Pathfinder。从年度发文量、发文国家、作者及关键词等方面进行统计分析并绘制共现网络图谱。采用Excel 2019软件绘制发文量条形图，采用Word 2019绘制国家、作者、关键词共现及聚类的分析表格，结合词频、中心性等客观数据，分析MAFLD合并T2DM研究领域的热点及新兴趋势。

2 结果

2.1 发文量及趋势分析

建库至2023年7月1日共检索到MAFLD合并T2DM研究领域的文献1 197篇，发文量整体呈上升趋势。可分为3个阶段：2004—2010年为初步探索阶段，前期发文量较少且有所波动；2011—2018年为起步阶段，发文量逐年上升；自2019年开始快速上升，2019年较2018年增加42篇，2019—2023年发文量均突破100篇，该领域文献年发文量快速增加，热度持续不减。截至2023年7月1日，2023年该领域发文量为130篇，见图1。

2.2 发文国家

通过CiteSpace分析得到72个节点、180条连线。发文量排名居前10位的国家见表1。中国发文量居世界第一，发文量达353篇（29.5%），其次为美国（214篇）、意大利（133篇）。其中中心性最高的国家是美国（0.53），对其他国家的影响最大，其次是英国（0.26）、意大利（0.23）、德国（0.11）。尽管中国发文量排第一，但中心性只有0.07，与其他国家合作较为薄弱，未来还需要多合作，建立良好关系。

2.3 作者

通过Citespace分析得到作者合作网络图谱的节点数为614个、连线数为1 305条，密度为0.006 9，见图2。其中来自维罗纳大学的Targher Giovanni教授发文39篇，为发文量最多的作者。依据普赖斯定律计算核心作者的数量，计算公式 M =0.749  N max  ， 其中 N max  代表发文量最多的作者所发的论文数量，发文 量＞5 篇的作者称为核心作者  ［10］ 。核心作者有19位，共发文216篇，占总发文量的18.0%。由图2可见，研究MAFLD合并T2DM领域的作者之间合作呈现多个子网络，说明该领域中小研究群体分布广泛，除19位核心作者外，其他作者之间的交流与合作较少。MAFLD合并T2DM研究领域发文量＞5篇的作者见表2。

2.4 高频关键词及聚类分析

2.4.1 关键词共现分析

通过Citespace软件，节点类型选择Keyword，设置节点阈值threshold（c，cc，ccv：2，2，20；4，3，20；4，3，20）绘制关键词共现网络，对同/近义词合并等预处理：如type 2 diabetes mellitus & type 2 diabetes，diabetes mellitus & diabetes，risk factor & risk & risk factors，nonalcoholic fatty liver disease & nonalcoholic fatty liver & nafld，fatty liver disease & fatty liver。规格化后处理后，共生成143个节点、482条连线，密度为 0.048 ，见图3。高频关键词代表一个领域的热门话题，而高中心性关键词则反映相应研究内容在该研究领域中的地位和影响。除检索词外，insulin resistance（438次）是出现频次最高的关键词，关键词中心性排名居前5位的是 cardiovascular disease（0.16）、vitamin E（0.15）、 prevalence（0.14）、obesity（0.14）、 hepatic steatosis（ 0.12 ）。见表3、表4。

2.4.2 关键词聚类分析

CiteSpace软件能依据网络结构和聚类清晰度计算模块值（Q）和平均轮廓值（S）。在关键词聚类图谱中，Q＞0.3表示划分的聚类结构显著，S＞0.5表示聚类划分合理，S＞0.7表示聚类效果令人信服  ［11］ 。采用对数似然比（LLR）算法对关键词聚类分析，得到Q=0.409 5，S=0.711 3的关键词聚类图谱，见图4。共形成了6个聚类，聚类结果可靠且具有高信度，集中反映了领域的研究主题，见表5。

2.5 关键词突现分析

关键词突显可以反映研究热点和前沿，突出当前的研究重点，激励学者进行后续研究。在关键词聚类的基础上，对关键词进行突现分析，共得到关键词29个，排名居前20个突现关键词见图5。其中蓝色线代表整个时间范围（2012—2022年），红色线代表一个关键词的爆发持续时间。其中突现强度最大：metabolic syndrome（代谢综合征，突现强度27.26）、insulin resistance（胰岛素抵抗，突现强度13.19）。持续时间最长：insulin resistance（胰岛素抵抗，2004—2017年）、alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶，2006—2018年）、gamma glutamyl transferase（γ-谷氨酰基转移酶，2006—2019年）。持续到2023年的突现词：progression（进展）、mortality（死亡率）、index（指数）、gut microbiota（肠道菌群）、mechanisms（机制）。

3 讨论

3.1 MAFLD合并T2DM研究现状

发文量分析结果显示，NAFLD合并T2DM是目前研究热门方向之一，发文量呈上升趋势（指数爆发式增长）。从国家合作网络图谱来看，致力于NAFLD合并T2DM研究的国家分布广泛，主要集中在中国、美国、意大利、英国、日本等。其中，我国是发文量最多的国家，可能与NAFLD和T2DM在我国患病率高有关，但中介中心性低，仍需加强国际合作。作者合作网络图谱分析结果显示，图谱整体网络密度较低，说明作者之间缺乏交流合作，提示今后在深化研究的同时，还应完善不同区域机构及作者之间的合作。

3.2 MAFLD合并T2DM研究热点

基于研究中高頻关键词、关键词共现图谱、关键词聚类图谱的分析，可以得出MAFLD合并T2DM的研究热点主要围绕MAFLD合并T2DM发病机制、筛选与诊断、管理展开。

3.2.1 MAFLD合并T2DM的发病机制

随着饮食结构与生活方式转变，代谢综合征日益流行造成医疗负担，MAFLD和T2DM是代谢综合征的两种主要表现  ［12］ 。MAFLD的新定义是在2020年提出的，它取代了旧术语NAFLD，以反映其与代谢综合征是高度关联的  ［1，13］ 。当肥胖、胰岛素抵抗与MAFLD同时存在时，T2DM患病率更是大幅增加，MAFLD既可被视为T2DM流行的驱动力，也可被视为T2DM流行的结果  ［14］ 。MAFLD和T2DM相互关联，目前对于两者之间复杂的交互机制认识还不充分，尚需更多的科学探索及研究。目前，MAFLD被广泛认可的是“多重打击”学说，主要包括胰岛素抵抗、炎症反应、遗传因素、糖脂毒性、线粒体功能障碍、脂肪组织功能障碍、肠源性内毒素肠道菌群失调等  ［15］ 。T2DM病人存在胰岛素抵抗，影响脂质代谢，也可影响肝细胞因子水平及炎症通路，从而导致NAFLD的发生与发展。胰岛素抵抗是MAFLD合并T2DM共同的发病基础，两种疾病相互促进，加快病情进展。当MAFLD合并T2DM时，病人发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、晚期肝纤维化、肝硬化甚至肝癌以及心血管疾病相关死亡率的风险更高  ［16-17］ 。因此，探索MAFLD合并T2DM的病理生理机制及寻找其发生、发展的危险因素，可以有效防治病情进展。

3.2.2 MAFLD合并T2DM的筛查与诊断

由于MAFLD合并T2DM的普遍性，推荐在T2DM病人中开展MAFLD的常规筛查，也建议所有MAFLD病人进行T2DM筛查计划，有助于实现早期诊断和更好的临床管理  ［18-20］ 。其中，肝活检是诊断MAFLD的“金标准”，但由于其局限性而难以普及。因此，在临床实践中越来越多地使用非侵入性方法。推荐使用普通超声对T2DM病人进行常规筛查  ［21］ ，若条件允许，使用瞬时弹性成像-transient elastography（VCTE）技术对肝脏脂肪变性进行定量检测  ［22］ 。通过测量血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天門冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（gamma glutamyl transferase，γ-GT）及病人年龄计算肝纤维化-4指数（FIB-4）评分以评估病人肝纤维化  ［23］ 。以体质指数（BMI）、腰围、三酰甘油（TG）及γ-GT为主要参数进行计算脂肪肝指数（fat liver index，FLI）。对MAFLD合并T2DM病人，除筛查糖尿病、脂肪肝以外，更要重视两病共存的其他代谢因素、肝外靶器官的评估以及进行全面的心血管疾病风险评估，密切监测促进疾病发展的危险因素，并进行积极干预  ［21］ 。明确疾病发生发展的危险因素，以识别高危病人并针对他们采取进一步的专业诊断及治疗，避免疾病的发生或延缓其进展，改善生存期。

3.2.3 MAFLD合并T2DM的管理

MAFLD合并T2DM的治疗是一种综合管理，包括通过药物控制胰岛素抵抗、血糖、血脂（降压）等异常指标、手术治疗、心血管风险因素的检查和防治等，还要注意生活方式的干预（如饮食、运动、减重）  ［21］ 。目前，尚无药物授权用于预防或者治疗MAFLD合并T2DM病人。但越来越多的证据表明，胰岛素敏感性药物（如吡格列酮、二甲双胍、胰高血糖素样肽-1受体激动剂）对该疾病有积极作用  ［24］ 。最近一项Meta分析显示，胰高糖素样肽-1（GLP-1RA）治疗可显著降低肝脂肪含量绝对百分比、血清转氨酶水平，对NASH组织学消退率更高，且肝纤维化不恶化，表明这类药物治疗MAFLD合并T2DM病人具有巨大潜力  ［25］ 。此外，维生素E具有良好的抗氧化效果，也可用于预防NAFLD相关的肝损伤  ［26］ ，但由于维生素E安全性的不确定性，不推荐MAFLD合并T2DM病人常规使用维生素E  ［27］ 。

除药物治疗外，生活方式干预是MAFLD合并T2DM病人的有效治疗措施，但仍需要在长期随机对照试验中确定最佳方法。根据现有研究表示，似乎增加任何类型的运动（如有氧与无氧、耐力与抗阻力训练等）对MAFLD合并T2DM病人都是有益的，没有关于运动类型或其持续时间的明确数据，通常建议进行中等强度的有氧运动，每周锻炼3～5次，每次30～60 min  ［28］ 。如果可能，建议参考结构化锻炼计划，根据个人的生活方式和个人喜好量身定制。目前，不含酒精的地中海饮食是治疗MAFLD合并T2DM的首选饮食，但要仔细检查蛋白质摄入量，以防止肌肉减少症  ［29］ 。对于生活方式干预或药物治疗后减重效果不佳并具有显著纤维化和肥胖伴有合并症的个体，可根据实际情况考虑减重代谢手术（如Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术）  ［5］ 。

3.3 MAFLD合并T2DM研究的趋势

根据关键词突现结果，近年来“肠道菌群”与“机制”为MAFLD合并T2DM相关研究的热点问题。肠道菌群能通过肠-肝轴参与一系列病理生理反应（如调控炎症反应及氧化应激等），在调节人体生理代谢中发挥重要作用  ［30］ 。有研究表明，T2DM、NAFLD病人与正常人群的肠道菌群存在差异，肠道菌群可能成为治疗NAFLD和T2DM的新靶点  ［31］ 。但肠道菌群数量庞大，将其转化为实际的临床应用还存在着诸多障碍，仍需对其中所涉及的机制进行更深入的研究，为MAFLD合并T2DM的治疗提供合理有效的指导。

4 小结

综上所述，本研究运用CiteSpace软件对Web of Science核心数据库中MAFLD合并T2DM领域的相关文献进行了分析。结果表明，近年来该领域研究发文量逐年增长，我国在发文数量上位于首位，但是中心性却远低于美国等国家。因此，无论是作者还是国家都需要加强交流合作，整合资源，进一步促进该领域的发展。同时要提高医务人员及病人对疾病的认识，了解其严重性以及早期诊断治疗的必要性。通过开发和实施简单、经济高效且准确的诊断工具对MAFLD合并T2DM进行预防、定期筛查，对有效防治代谢相关疾病有着重要意义。需要多学科团队探索两者的发病机制及危险因素，提供有效的治疗及最佳护理并鼓励改变生活方式，延缓病程进展，改善病人的预后。希望通过上述内容，为MAFLD合并T2DM领域学者提供一定的参考与借鉴。

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（收稿日期：2023-10-07；修回日期：2024-04-22）

（本文編辑 贾小越）