心悦胶囊与艾司西酞普兰联合常规抗心衰治疗对慢性心力衰竭患者“双心”治疗研究*

吴海平， 肖智超， 唐玉英， 胡雅涵， 邹青山， 谢东阳

（赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是由于各种原因引起的心功能障碍的一种临床综合征，是心血管疾病发展的终末状态。CHF 容易引起肺部感染、电解质紊乱、栓塞、精神心理障碍等并发症，严重者甚至危及生命[1]。调查结果显示，抑郁症在心血管疾病患者人群中发病率达15%～30%，是在普通人群中的2～3 倍[2]。合并焦虑抑郁等精神障碍的心血管疾病患者称为“双心”患者。研究表明，焦虑抑郁会增加心衰患者不良心血管事件发生率，生活质量显著降低，再住院率升高[3]。目前临床多采用抗焦虑抑郁药物治疗“双心”患者焦虑抑郁症状，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等。抗焦虑抑郁药物种类繁多，但其导致直立性低血压、心电图矫正QT 间期（QTc）延长、胃肠道不适等不良反应发生率较高[4]。因此，抗焦虑抑郁药物在“双心”中的应用具有一定的局限性。沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶抑制剂（Neprilysin, NEP）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker,ARB）复合制剂，具有抑制脑啡肽酶，减少利钠肽降解、预防心肌重构的作用，是最主要的抗心衰药物之一[5]。心悦胶囊是西洋参茎叶提取的活性成分，有益气养阴、活血护心等功效，在抗心衰方面，具有改善心肌供血、降低心肌耗氧功能等作用。最近研究表明，NEP 和ARB 在改善患者精神心理障碍方面有促进作用[6-7]。为探究两者联用对“双心”患者的疗效，本研究采用不同抗心衰治疗方案对150 例慢性心力衰竭合并焦虑抑郁例患者进行治疗，比较各组患者焦虑抑郁改善及心功能的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年3 月—2022 年1 月在赣南医学院第一附属医院确诊为慢性心力衰竭的患者150 例。按照简单随机分组方法（按入院时间顺序给患者编号）分为常规治疗组、心悦胶囊组、艾司西酞普兰组，每组50 例。治疗6 个月后，常规治疗组无失访病例，完成随访病例共50 例；心悦胶囊组，1 人死亡，4 人中断服用药物自动退出研究，完成随访病例共45 例；艾司西酞普兰组8 人中断服药，自动退出研究，完成随访病例共42 例。最终完成临床研究的病例共137 例。本研究获医院医学伦理委员会批准，所有患者入组时均知情同意。

治疗前3 组患者性别、年龄、收缩压、纽约心功能 分 级（New York Heart function assessment,NYHA）[8]、左室舒张末内径（left ventricular enddiastolic dimension, LVEDD）、射血分数（ejection fraction, EF）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal-pro brain natriuretic peptide, NT-pro BNP），以及明尼苏达心力衰竭生活质量量表（Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ）[9]、抑郁症状筛查量表（patient health questionnaire-9, PHQ-9）[10]、广泛性焦虑障碍量表（the 7-item generalized anxiety disorder questionnaire, GAD-7）[11]评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 3组患者治疗前一般资料比较

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019 年）》[12]诊断标准中EF 减低的心衰患者；②符合《中医内科常见病诊疗指南》[13]诊断为气阴两虚的心衰患者：以心悸气短、五心烦热为主证，次证可兼见失眠多梦、目眩乏力、口干舌燥等症，舌红，苔少或无苔，脉细数（以上主证必备、次证兼具2 项或2 项以上）；③超声心动图检查结果提示室壁运动减弱，临床明确诊断为慢性心力衰竭患者（NYHA 2～4 级），EF≤40%；④PHQ-9 提示轻、中度抑郁或GAD-7 提示轻、中度焦虑。排除标准：①合并重度焦虑或抑郁，合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病；②伴有心源性休克、致命性心律失常、急性心肌梗死；③对治疗药物不耐受或存在明显过敏反应；④合并精神分裂等重度精神病。

1.3 治疗方法

在入选及随访时对所有患者进行心脏康复的健康教育。参考《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019 年）》[12]，常规治疗组给予沙库巴曲缬沙坦、洋地黄、利尿剂、β 受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2）抑制剂等常规的抗心衰药物治疗，以及必要的血运重建、心脏再同步化治疗；心悦胶囊组在常规治疗组基础上联合心悦胶囊(吉林省集安益盛药业股份有限公司，规格0.3g/粒，国药准字Z20030073），0.6 g/次、3 次/d；艾司西酞普兰组在常规治疗组基础上联合草酸艾司西酞普兰（百适可，山东京卫制药有限公司，规格5 mg/片，国药准字H20080599），起始剂量为5 mg/次、1 次/d，1 周后改为10 mg/次、1 次/d。

1.4 观察指标

所有患者治疗6 个月，分别在入院时、服药第3 个月、服药第6 个月进行随访。用超声诊断仪（vivid E95 型，美国GE 公司）、S5-1 二维探头（频率1～5 MHz）测量EF、LVEDD。

于清晨空腹状态下抽取患者外周肘静脉血5 mL，置于离心机2 500 r/min 离心15 min，取上清液检测。采用电化学发光夹心法检测患者血浆中NT-proBNP 水平，试剂盒购自上海罗氏公司；采用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，BS-600M）检测肌酐、尿素氮、血钠离子浓度、血钾离子浓度、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、血糖水平。

随访时记录所有患者NYHA 分级、MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分、收缩压，以及不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，两两比较用LSD-t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后心功能变化

3 组患者治疗前后NYHA 分级、LVEDD、EF、NT-proBNP、收缩压的差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 3组患者治疗前后心功能变化 （±s）

表2 3组患者治疗前后心功能变化 （±s）

组别常规治疗组心悦胶囊组艾司西酞普兰组t 值P 值n 50 45 42 NYHA分级差值-0.52±0.61-0.76±0.49-0.55±0.50 2.597 0.078 LVEDD差值/mm-4.32±7.84-6.40±5.89-3.67±3.34 2.427 0.095 EF差值/%11.98±11.29 15.43±7.19 14.50±8.71 1.756 0.177 NT-proBNP差值/（pg/mL）-2 146.11±2 576.86-2 390.91±2 225.37-2 011.62±2 365.26 0.281 0.755收缩压差值/（mmHg）-4.94±10.34-6.89±14.23-3.14±8.60 1.191 0.307

2.2 3组患者治疗前后焦虑、抑郁评分变化

3 组患者治疗前后MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分的差值比较差异均有统计学意义（P<0.05）。组间多重比较，治疗后心悦胶囊组和艾司西酞普兰组MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分降低幅度均大于常规治疗组（P<0.05）；心悦胶囊组与艾司西酞普兰组治疗前后MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 3组患者治疗前后焦虑、抑郁评分变化 （±s）

表3 3组患者治疗前后焦虑、抑郁评分变化 （±s）

注 ： †与常规治疗组比较，P <0.05。

组别常规治疗组心悦胶囊组艾司西酞普兰组t 值P 值n 50 45 42 MLHFQ评分差值-7.96±4.74-15.69±9.10†-13.40±7.88†13.848 0.000 PHQ-9评分差值-1.98±1.44-3.58±1.67†-3.21±1.46†14.455 0.000 GAD-7评分差值-2.20±1.53-3.67±1.89†-3.93±2.34†11.069 0.000

2.3 3组患者治疗前后生化指标水平变化

3 组患者治疗前后肌酐、尿素氮、ALT、AST、总蛋白、钠离子、钾离子水平的差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 3组患者治疗前后生化指标水平变化 （±s）

表4 3组患者治疗前后生化指标水平变化 （±s）

组别常规治疗组心悦胶囊组艾司西酞普兰组F 值P 值n 50 45 42肌酐/（umom/L）-6.84±29.53-3.34±21.65 2.67±24.28 1.598 0.206尿素氮/（mmol/L）0.12±1.94-0.96±2.24 0.26±2.18 0.322 0.726 ALT/（u/L）-0.22±12.24-5.18±17.72 0.96±12.77 2.278 0.106 AST/（u/L）-2.07±13.37-2.77±13.38 0.82±13.14 0.925 0.399组别常规治疗组心悦胶囊组艾司西酞普兰组F 值P 值血糖/（mmom/L）-0.25±1.41 0.34±1.19-0.28±1.25 3.284 0.041总蛋白/（g/L）2.23±10.59 2.56±8.64 1.27±9.47 0.209 0.812白蛋白/（g/L）0.93±5.60 1.80±6.04-1.61±5.98 3.940 0.022钠离子/（mmom/L）1.54±9.72-1.90±7.26 0.86±7.96 1.974 0.143钾离子/（mmom/L）0.14±0.72 0.12±0.76 0.04±0.80 0.223 0.801

2.4 3组患者不良反应比较

常规治疗组不良反应发生率为0.0%（0/50），心悦胶囊组不良反应发生率为11.1%（5/45），艾司西酞普兰组不良反应发生率为23.8%（10/42），经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=14.404，P=0.037）。常规治疗组不良反应发生率最低、艾司西酞普兰组不良反应发生率最高。见表5。

表5 3组患者不良反应比较 例（%）

3 讨论

焦虑和抑郁是慢性心力衰竭患者常见的心理问题，会导致患者生活质量下降，住院率上升，死亡风险增加[14]。目前关于慢性心力衰竭合并焦虑抑郁的具体发病机制尚未完全明确，多数学者认为与以下因素相关：慢性心力衰竭中由于心脏泵血能力下降，组织器官处于慢性缺血状态，持续激活交感神经，导致去甲肾上腺素、多巴胺过度释放，从而引起杏仁核、前额叶皮质、下丘脑等脑区功能异常，影响情绪的产生和调节，诱发焦虑、抑郁[15]。心脏泵血能力下降导致大脑血液供应减少，引起脑组织缺血、缺氧。脑细胞对氧气的需求极高，长期缺氧可能导致脑细胞损伤及功能异常，出现脑萎缩或脑白质异常，进而情绪调节中枢功能紊乱，导致焦虑抑郁发生。心脏泵血功能下降会导致全身组织器官缺血、缺氧，从而激活全身性炎症反应，促进白细胞介素-1β（Interleukin 1β, IL-1β）、IL-6、IL-18 及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等炎症因子的释放。IL-1β 和IL-6 激活相应受体后，可以调节cAMP 和磷脂酰肌醇途径，影响多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的合成和释放。TNF-α 可以通过激活JNK 信号通路、NF-κB 信号通路，提高相关合成酶的表达，从而促进去甲肾上腺素和多巴胺的合成。此外，研究表明，IL-1β 可以降低血小板5-羟色胺转运体的表达和功能，从而导致5-羟色胺在突触间隙停留时间延长，增加其对受体的刺激。IL-6 可以调节去甲肾上腺素转运体的表达和功能，增加去甲肾上腺素在突触间隙停留时间延长。这些机制的变化会导致神经递质系统的紊乱，进而影响情绪调节并导致焦虑和抑郁发生[16]。慢性心力衰竭患者需要面对疾病的长期治疗以及活动受限、社交活动减少导致社会隔离等心理负担，这会加重患者焦虑、担忧、抑郁等负面情绪。“双心医学模式”强调在治疗器质性心血管疾病的同时，对患者存在的精神心理障碍采取适当的干预措施，其可显著降低“双心”患者焦虑抑郁程度,并改善心功能[17]。本研究探讨沙库巴曲缬沙坦联合心悦胶囊“双心”治疗策略的疗效和安全性，以期为慢性心力衰竭的临床治疗提供新的思路和方法。

沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲和缬沙坦复合而成的共晶体，是血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制药物。沙库巴曲进入人体后经酶活化转化为活性产物LBQ657，进而发挥NEP 的作用。LBQ657 会与神经肽竞争性结合NEP 形成药物-酶复合物，从而改变NEP 的构象，阻断了对神经肽的降解作用。缬沙坦通过阻断血管紧张素受体的活性，抑制磷脂酰肌醇（PI3K/Akt）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活化，减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）过度激活，从而降低血压，减轻心血管负荷，抑制心肌重构，保护心肌功能[18-19]。JACKSON 等[20]一项纳入4 795 例EF 保留性心衰患者的研究显示，使用沙库巴曲缬沙坦可以使患者收缩压降低1.3～6.6 mmHg。PIESKE 等[21]对32 个国家的396 个中心的研究表明，沙库巴曲缬沙坦可以改善心衰患者心脏功能，降低NYHA 分级与NT-proBNP 水平。除了对心功能的积极作用外，CACCIATORE 等[22]研究表明，沙库巴曲缬沙坦可通过抑制NEP 作用提高脑中淀粉样肽β，从而改善晚期心力衰竭患者的抑郁症状及6 min 试验。西洋参，又名花旗参，《补图本草备要》中记载“其味苦、微甘、性凉，具有滋阴补气、生津止渴等功效”。心悦胶囊主要成分是从西洋参茎叶里提取的活性成分西洋参茎叶总皂苷，其主要的药理作用成分包括原人参二醇型皂苷G-Rd、G-Rb3、G-Rb2 和奥寇梯木醇型皂苷P-F11[23]。具有调脂，抗缺血、氧化应激等多方面心血管药理作用[24]。其可通过阻断RAAS 减少血管紧张素Ⅱ的生成，抑制心室重构。GUO 等[25]研究显示，心悦胶囊可以降低急性冠脉综合征介入术后患者终点事件发生风险。杜爱玲等[26]研究证实，心悦胶囊通过NF-κBp65-iNOS-NO 信号通路，调节TNFα 及IL 等炎症细胞因子释放及氧化应激，从而改善急性心肌梗死介入治疗术后患者心功能。SUN 等[27]研究发现，西洋参茎叶总皂苷可抑制心肌梗死后细胞内质网应激相关凋亡途径，从而抑制心肌细胞凋亡。

本研究结果也表明，3 组患者治疗后NYHA 分级、LVEDD、NT-proBNP、收缩压均低于治疗前，EF值高于治疗前，但3 组患者治疗前后NYHA 分级、LVEDD、EF、NT-proBNP、收缩压变化均无差异。说明沙库巴曲缬沙坦等常规治疗不仅可以改善CHF患者心功能，其联合心悦胶囊或联合草酸艾司西酞普兰对心功能也无明显影响。心悦胶囊可以进一步抑制炎症反应、减少氧化应激，改善患者血管内皮细胞功能，从而降低收缩压。赵清珍等[28]研究提示，艾司西酞普兰可以改善心力衰竭患者抑郁相关的内皮细胞功能障碍，从而减小外周血管阻力，降低收缩压。抗焦虑抑郁方面，本研究结果显示，3 组患者治疗后MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分均低于治疗前，说明3 组治疗均可以改善CHF 患者焦虑抑郁状况。此外，本研究结果显示，心悦胶囊组和艾司西酞普兰组治疗后MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分均低于常规治疗组，心悦胶囊组和艾司西酞普兰组治疗后MLHFQ 评分、PHQ-9 评分、GAD-7 评分比较无差异。说明沙库巴曲缬沙坦等常规抗心衰治疗基础上加用心悦胶囊可进一步改善患者焦虑抑郁症状、提高生活质量，且抗焦虑抑郁疗效与艾司西酞普兰相当。其机制可能为心悦胶囊可以进一步改善机体炎症反应和氧化应激，减少TNF-α、IL 等炎症细胞因子及氧化代谢产物的产生，从而改善其引起的神经递质系统的紊乱引起的焦虑和抑郁症状。心悦胶囊还可抑制交感神经兴奋，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，改善患者焦虑、抑郁及睡眠障碍等精神心理异常[29-30]。免疫炎症机制是慢性心力衰竭患者并发焦虑抑郁的重要机制之一[31]，慢性心力衰竭患者由于全身组织器官慢性缺氧，导致炎症反应水平升高，炎症因子释放增加。中枢神经系统炎症因子水平升高会激活吲哚胺2，3-二加氧酶，引起色氨酸向5-羟色胺转化受阻，进而减少中枢神经系统5-羟色胺水平，导致焦虑抑郁的发生。心悦胶囊可以抑制体内炎症信号通路，降低中枢神经系统炎症反应水平，从而降低吲哚胺2，3-二加氧酶活性，使5-羟色胺水平升高[32]。这与艾司西酞普兰的药物作用效果类似，因此二者在抗焦虑抑郁疗效相当。

本研究结果显示，3 组药物治疗对患者肝、肾功能、电解质无明显影响。不良反应比较显示，艾司西酞普兰组不良反应发生率为23.8%，较心悦胶囊组11.1%高。因此可知，沙库巴曲缬沙坦联合心悦胶囊较联合艾司西酞普兰安全性好。

本研究尚有不足之处，完成临床试验的患者共137 例，样本量较小、未进行多中心随机对照临床研究，故试验结果可能存在一定的局限性，后续需完善双盲、多中心及对照组加入安慰剂研究。此外，本研究随访时间有限，对长期服用药物的安全性和耐受性，需要更长时间的随访试验证实。本研究对入组患者进行必要的血运重建及心脏再同步化治疗尚未纳入研究，其是否与患者的焦虑抑郁相关，仍需进一步研究证实。

综上所述，在沙库巴曲缬沙坦等常规抗心衰治疗基础上联用心悦胶囊对气阴两虚合并轻中度焦虑抑郁的EF 减低的慢性心力衰竭患者治疗中，其在改善心功能的同时还可进一步改善患者焦虑抑郁症状，提高生活质量，与艾司西酞普兰相比，副作用少，有很好的有效性和安全性。因此，临床对“双心”患者的治疗中，可以联合使用心悦胶囊，在改善心功能的同时缓解患者焦虑抑郁症状。