儿童腹部实体器官移植适应证的变迁

张智鑫，高伟（天津市第一中心医院儿童器官移植科，天津 300192）

腹部实体器官移植被认为是解决儿童腹部终末期器官衰竭的有效治疗方式［1-2］。目前，儿童腹部实体器官移植在各个领域的数量都有着显著提高，其原因包括手术和器官保存技术的进步，免疫抑制方案的改进，以及供体器官分配制度的完善［2-4］，并且儿童腹部实体器官移植的成功表现在移植物和患者生存率上，据不同移植中心报道，儿童肝移植术后20 年患者生存率超过80%［5］，肾移植术后5 年和10 年生存率超过90%，20 年患者生存率为80% ～ 90%［6-8］。无论是上述何种实体腹部器官移植手术的成功，都会导致器官移植作为一种潜在治疗方法的适应证的增加。这些新的移植适应证的出现带来了新的患者群体。选择器官移植的时机对于确保及时获得移植器官和提高患儿术后生存率至关重要。因此本文将对儿童腹部实体器官移植适应证的变迁进行描述。

1 肾移植

肾脏是首先在儿童中进行移植的器官，自19 世纪50 年代美国开展首例儿童肾脏移植以来，经过70 多年的发展肾移植已成为治疗儿童终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）重要治疗手段［9-10］。其他儿童实体器官移植的经验均来自肾脏移植。根据美国肾脏数据系统（United States Renal Data System，USRDS）显示，近5 年每年有接近800 例18 岁以下儿童被诊断患有ESRD（每百万人中有12.9 人）［7］。尽管透析可以在一定程度上可以缓解ESRD，但肾移植在治疗ESRD 儿童方面具有更大的优势。肾移植不仅可以延长儿童的预期寿命，还可以明显提高他们的生长发育和认知能力，因此，肾移植是治疗ESRD 儿童的首选方法［11］。

儿童发生ESRD 的原因与成人患者不同［12］。儿童ESRD 因糖尿病和高血压所致者极少，儿童患者发生ESRD 的重要原因包括后尿道瓣膜继发的梗阻性疾病、肾发育不良、肾小球疾病〔如局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、溶 血 性 尿 毒 症 综 合 征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和Ⅱ型膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN Ⅱ型）〕、婴 儿多囊肾病等［13］。然而在早期，儿童死于ESRD 是常见的，因为早期儿童肾移植结果差于成人，对ERSD 儿童进行积极治疗的获益与风险争议很大。严重的生长和精神运动性迟缓，最初被认为是移植的禁忌证［10，14］。但是随着人们对免疫系统认识的理解的提高以及移植术后患儿随访时间的延长，人们发现，早期肾移植对许多儿童的生长和发育是有益的，尽管使用了包含类固醇在内的免疫抑制方案［6］。类固醇激素可以通过抑制生长激素的释放，降低胰岛素样生长因子的活性，危害儿童软骨生长，减少钙磷的吸收。为了减少这些不良反应目前术后免疫抑制剂方案进行改进，例如减少每日激素用量，减少给药频率或逐渐减药至完全撤药。此外研究发现肾移植术后使用重组生长激素可以显著改善患儿生长发育情况。最近的一项报告显示，对于接受重组生长激素治疗超过5 年的肾移植儿童，与对照组相比，他们的生长发育较好，移植物功能与对照组无差别［15-16］。

原发疾病的复发情况也是影响患儿行肾移植的关键因素。FSGS 患儿行肾移植手术后复发率为30% ～ 50%［17］。大约一半复发的FSGS 会导致移植肾功能丢失。并且假如患儿因移植肾复发FSGS 而失去功能，那么再次移植后肾脏复发FSGS 的风险会显著提高［18］。目前，采取血浆置换或免疫吸附等措施可以有效减少FSGS 的复发和蛋白尿。同时研究发现将FSGS 复发患者的血浆注射到大鼠体内后可诱发蛋白尿，提示患者血浆中的某些物质是引起肾移植后复发FSGS 的主要因素［19］。目前suPAR被认为是FSGS 患者移植后疾病复发的关键致病因子［20］。尽管FSGS 的复发风险较高，但肾移植仍然是最为有效的治疗方法，许多FSGS 患者通过肾移植获得了良好的生活质量，目前多个中心认为FSGS不再是肾移植的禁忌证。

下尿路的解剖和功能障碍（lower urinary tract dysfunction，LUTD）占儿童肾衰竭原因的40%［21］。一些中心避免对这些患者进行肾移植，因为并发症风险高，移植物存活率低［22］，但现在普遍认为，与非LUTD 人群相当的肾移植结果是可以实现的［23］。然而，儿童终末期肾病LUTD 的最佳治疗时机尚不清楚，没有指南来区分是否需要保守治疗或手术重建下尿路［24］。此外，最合适的外科手术和手术干预的最佳时机还远未明确。仔细对患有LUTD 的儿童进行移植前后的常规尿动力学评估评是肾移植成功的重要因素，例如对于患有如神经源性膀胱、膀胱协同失调、尿道狭窄等的患儿应尽量及时发现和处理［25-26］，相关的方法包括输尿管再植以纠正反流和膀胱扩大或改建术等。因此下尿路畸形不再是移植的禁忌证。

此外受者年龄和体重也是影响患儿肾移植的关键因素，即使在今天，许多中心仍倾向于肾移植的受者年龄在2 岁以上，体重在10 kg 以上，这种低年龄和体重的受者潜在缺点是血容量小、心输出量低，导致移植物灌注量不足，造成移植物缺血损伤和急性肾小管坏死［27］。虽然大小匹配的器官曾经被认为是最佳的，但是经过十几年的发展各个移植中心对于儿童肾移植的年龄限制逐渐放宽，研究表明，在儿童发生严重生长发育延迟之前尽早进行肾移植，可以改善患者的生长发育情况。一项研究表明， 不到2 岁的患儿和5 ～ 13 岁年龄组的患儿肾移植术后的生存率没有显著差异。目前多个移植中心建议患儿在确认为ESRD 并排除手术禁忌证后尽量在1 年内接受肾移植。同时研究者也提出当成人供体的肾脏分配给儿童后，尤其是对于体重20 kg 以下的受者，可选择腹腔内进行肾移植，植入血管的选择十分关键，主动脉和腔静脉主要用于较小的儿童受者，髂总血管用于较大的儿童受者，以便维持主动脉血流量和移植物达到最佳容量状态［28-29］。

同样供体和受体之间的ABO 血型不相容既往被认为是肾移植的禁忌证，因为ABO 血型系统是实体器官移植中最重要的移植抗原系统。这些抗原不仅在红细胞表面表达，也在包括肾脏在内的各种器官中表达，可加剧抗体介导的超急性排斥反应的风险［30］。然而，随着技术的显著进步和对ABO 抗原生化性质及其组织分布的进一步了解，在20 世纪80 年代末，肾移植前进行血浆置换和/或免疫吸附（immunoadsorption，IA）联合脾切除术等方案可以显著降低术后急性排斥反应的发生，因此儿童ABO血型不相容肾移植得到显著发展，随后Alexandre 等人采用了由环孢素（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、类固醇和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）组成的四联药物来抑制排斥反应取得了显著成效，并且随着他克莫司作为替代CSA 的新的免疫抑制剂的加入，ABO 血型不相容已经不在成为儿童肾脏移植的禁忌证［30-31］。同样以往研究也认为肾移植时人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配与术后儿童抗体介导的排斥反应和移植物存活率降低有关，但是随着新型免疫免疫抑制剂的出现，改善了整体移植结局，降低了HLA 错配对移植物存活的影响。因此分配政策变化不再强调HLA 匹配的绝对性［30-32］。

肾移植术后需要长期使用免疫抑制，因此最初肾移植被认为是伴有人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者的禁忌手术。然而，随着HIV 感染治疗的进步，越来越多的成人研究报告显示，在高效抗逆转录病毒治疗控制良好的患者中，肾移植患者有着良好结局［33］。但是该治疗方案需要多学科团队参与，以监测移植后的肾功能和HIV 状态。有关感染HIV 患儿进行肾移植的报道相对较少，但是这一治疗方案使肾移植在HIV 儿童中也成为了可能［34］。

2 肝移植

自从1963 年Starzl 教授等对第1 例胆管闭锁患儿进行肝移植且取得成功以来，全球儿童肝移植治疗得到了长足的发展，越来越多的国家和地区开展儿童肝移植这项技术。目前大多数儿童肝移植中心患儿术后长期生存率超过80%［35-36］。随着肝移植手术技术的不断发展（劈离式肝移植、活体肝移植）极大地增加了肝脏捐献的数量，显著降低了需要移植患儿的病死率。目前儿童肝移植的适应证包括：① 胆汁淤积性肝病（包括：胆道闭锁、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Alagille 综合征、硬化性胆管炎）。② 遗传代谢性疾病（如尿素循环障碍、线粒体病、Wilson 病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）。③ 爆发性肝衰竭。④ 肝脏肿瘤等［5，37-38］。目前胆道闭锁仍然是儿童接受肝移植手术最常见的适应证［39］。

代谢性疾病约占儿童肝移植适应证的15%～25%，在多中心研究中，已有报道显示，患有代谢性肝病的患儿移植结果较好［40］。目前有关代谢性肝病进行肝移植决策时主要通过3 个方面进行考虑。首先，是否有结构性肝病如因肝硬变、门脉高压或肿瘤风险导致的功能性肝失代偿；第二，代谢缺陷是肝脏特有的还是在其他组织中表达；第三，代谢缺陷的临床表现（高氨血症、神经后遗症、无法控制的低血糖）的严重程度［40］。最初，肝移植被用于那些基本上具有致命后果的代谢性疾病（例如，新生儿形式的尿素循环缺陷、鸟氨酸转氨酶缺乏症）［41-42］，然而，随着手术风险的降低和术后结果的改善，肝移植已经适用于越来越多的代谢性疾病，这种手术不再简单地挽救生命，即使不是所有原发疾病的症状都被消除，它也可以带来更好的生活质量［43］。

病毒性肝炎是引起肝脏损害为主的一组全身性传染病，目前已成为一个重大的公共卫生问题［44］。然而不同地区儿童的病毒起源、流行情况和并发症存在显著差异。在世界各地普遍接种一些肝炎疫苗后，儿童病毒性肝炎并发症的发病率和需要进行肝移植的情况发生了重大变化。尤其是在丙型肝炎儿童中，2022 年世卫组织更新了关于青少年和儿童慢性丙型肝炎病毒感染的治疗建议，建议对所有3 岁以上的儿童采用短程口服治疗直接作用抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAA）方案。由于有效的DAA 的使用，未来使用肝移植治疗丙型肝炎病毒感染并发症的需求将会大大减少［45］。

同样LT 在治疗儿童肿瘤方面也有着不断地发展，肝脏恶性肿瘤的发生率相对较低，仅占全部儿童恶性肿瘤的1%左右，但绝大多数为恶性，其中肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）占37%，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占21%，肉瘤占8%［46-47］。既往肝切除术是治疗HB 的首选方法，肝移植被认为是HB 不可切除患儿的唯一手术治疗方式。但由于受供体缺乏和长期使用免疫抑制剂副作用的影响，肝移植的采用一直备受争议［48］。近年来随着外科手术，影像技术的提高和新型化疗药物的研发，HB 的精确定位和精准切除得到了显著提高，肝切除后的治疗效果也大大增强。目前对于早期和化疗敏感的HB 通常会优先选择肝切除为主的治疗方式，然而对于药物敏感的相对晚期的HB，不再被视为肝移植手术的禁忌证［49］。目前，选择肝移植手术的治疗时机已成为研究的热点，局限于肝内的HB 选择肝切除还是肝移植主要取决于外科医生对治疗预后的判断［50］。如果肝切除或肝切除联合化疗能够获得满意的远期生存率，则不需要选择肝移植治疗。这通常需要考虑肿瘤影响血管的范围、残肝体积以及切缘存在肿瘤残留的风险来确定的，不同的临床医生的评估的结果有所差异。HCC 是儿童中第二常见的恶性肝肿瘤［51］，有关HCC 治疗的经验多来自成人或治疗肝母细胞瘤的经验。研究认为超出巴塞罗纳标准的HCC 患儿，如果接受肝切除，其复发的风险仍然可能明显增加［52］。因此复发风险较高的病例应该首选肝移植治疗。成人HCC 接受肝切除和肝移植治疗的标准，如：巴塞罗那标准、Milan标准、UCSF 标准等并不适用于儿童。有研究表明超出Milan 标准的儿童HCC 患者肝移植预后比成人更加理想，因此儿童 HCC 患者的肝移植标准应该更为宽泛［48］。目前大多数移植中心认为，当HCC 局限于肝内且无法切除时，可以考虑肝移植手术进行治疗。如果HCC 发生了肝外转移，但转移灶经手术切除和放化疗治疗得到有效控制，也可以进行肝移植手术［51，53］。

同样在之前儿童肝移植发展路程中，ABOi 被认为是一种移植相对禁忌证。因为来自儿童和成人ABOi 移植物的早期经验表明，供受体ABOi 会导致抗体介导的（“超急性”）排斥反应、血管血栓形成和胆道并发症的发生率升高［54-55］。此外研究还注意到ABOi 患者移植物的存活率低于ABO 相同或兼容的患者［56］。然而，随着术前管理策略的改进，脾切除术，血浆置换、利妥昔单抗药物的使用以及抗ABO 滴度管理方案的实施可以有效地降低ABOi 对LT 带来的风险，并且最新研究表明多个中心ABOi患儿移植术后移植物和患儿生存率与ABO 血型相容的患儿结果相当［54，57］。

历史上，有智力障碍的儿童被排除在移植受者之外。尽管临床实践和指南已经转向促进将智力障碍患者更多地纳入潜在的移植候选者，但争论和分歧仍然存在［58］。将智力障碍儿童排除为移植候者的理由包括担心较差的移植物和患者生存率，这通常与预期的依从性差相关，儿童受者成年后的生活质量将较差，而移植这些儿童将直接导致等待名单上其他智力正常的儿童死亡［59］。研究者对2008 年至2017 年在器官共享联合网络数据集中接受首次肾脏、肝脏移植的儿童进行了回顾性队列分析。将有明确智力残疾的接受者与可能/没有智力残疾的接受者进行比较。在研究期间，明确智障儿童占594例，智力残疾与肝脏和心脏移植受者的患者或移植物存活率没有显著相关性。在肾移植受者中，明确的智力残疾与较高的移植物存活率和较低的患者存活率显著相关，但绝对差异很小。智力障碍的儿童占小儿移植受者的7% ～ 9%，远期结局与其他小儿受者相当［60］。这些发现为将智障儿童作为移植候选者的政策提供了重要的实证支持。

多个实体器官联合是近些年来在儿童受体中发展迅速的外科手术方式，例如肝肾联合移植（combined liver-kidney transplantation，CLKT），该手术方式为在一次手术中将同一供者的肾脏、肝脏的全部或部分移植给同一受者［61］。儿童CLKT 最常见的适应证是常染色体隐性遗传性多囊肾病和原发性高草酸尿症Ⅰ型、非典型溶血性尿毒症综合征、甲基丙二酸血症以及肝肾衰竭并存［62］。由于移植肝对移植肾具有免疫保护作用，CLKT 常优于序贯肝肾移植，并且联合移植对肝脏生存无明显影响［63］。但是由于CLKT 涉及多个脏器血管的吻合，急性并发症并不少见：出血、血栓形成、血流动力学不稳定、感染、急性细胞排斥反应、肝肾功能不全等［64］，但是随着围手术期管理水平的提高，联合移植术后5 年患儿生存率可达80%以上［65］。

目前儿童腹部实体器官移植发展迅速，但是早期儿童器官移植患者的生存率和移植物存活率都低于成人。在过去的60 年里，随着对免疫系统的理解提高，引导了儿科多中心临床/药代动力学和机制的研究，使免疫抑制剂明显具有更强大的作用［66］，此外，随着对儿童生长、发育认知的成熟、精细的移植前准备、手术技术的改进、合适供体选择以及对病毒感染和术后并发症的管理的提高，儿童腹部实体器官移植的结果得到了明显改善［67-69］。伴随着儿童腹部实体器官移植取得巨大的成功，儿童移植的适应证也在逐渐扩大，总体而言，儿童器官适应证扩大既有可能为患有器官疾病的儿童带来新的治疗机会，也可能伴随着一系列风险和挑战［70-71］。在决定是否扩大适应证时，医学界、决策者和社会都需要综合考虑各种因素，确保最终的决策能够最大程度地维护患儿的利益和社会的整体福祉。