胰腺移植适应证的变迁

郑建明，赵杰，宋文利（天津市第一中心医院胰腺移植科，天津 300192）

随着人们生活方式的改变，糖尿病的发病率逐年上升，截至2021 年全球有超过5.37 亿人患有糖尿病 （diabetes mellitus，DM），中国占比四分之一，超过1.4 亿，其中90%以上被诊断为2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。DM 已成为全球终末期肾脏疾病（end stage kidney disease，ESKD）的主要原因，约占50%［2］。根据2019 中国肾脏疾病数据网络的报告显示，在慢性肾脏疾病中，糖尿病肾病已跃居第1 位，约占27%［3］。

1966 年12 月17 日，由美国明尼苏达大学的William Kelly 和Richard Lillehei 成功完成世界首例人类胰腺移植（pancreas transplants，PTX），将来自器官捐献供者的肾脏和节段胰腺（结扎了胰管）同时移植给1 例28 岁的1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）伴尿毒症的女性患者，术后患者停止使用胰岛素［4］。至2020 年12 月31 日，国际胰 腺 移 植 登 记 处（International Pancreas Transplant Registry，IPTR）显示全球超过63 000 例PTX，其中美国超过35000 例［5］。自首次移植以来，随着手术技术和免疫抑制剂的进步，患者和移植物存活率取得了巨大进展。但较其他实体器官移植相比，PTX围手术期的并发症发生率相对较高，且这些并发症的发生可导致移植物失功［5-6］，甚至危及患者生命。因此，到目前为止，PTX 仍然主要作为一种改善生活质量的手术。

随着医学科技的不断进步和移植技术研究的不断深入，PTX 适应证也在不断变迁。供体由早期理想型供体逐渐扩大化，受者适应证也在不断变化，早期仅限于胰岛素依赖型糖尿病患者，现在一些慢性胰腺炎、胰腺肿瘤等疾病也逐渐成为胰腺移植的适应证。本综述旨在阐述PTX 适应证的历史变迁，以利于供、受体选择，优化临床结局。

1 胰腺移植供体应用的趋势

胰腺供体评估是决定患者预后的首要关键因素，严格选择移植供体器官，避免移植器官相关因素对移植受者造成风险至关重要。美国和欧洲移植中心均提出理想胰腺供体概念［7-8］，其接受标准可总结为以下几点：① 年龄为12 ～45 岁。② 体重至少为30 kg，体重指数（body mass index，BMI）低于25 kg/m2。③ 捐献时心脏仍保持跳动，热缺血时间小于12 h。④ 重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间低于7 d。⑤ 无感染临床体征。⑥ 病毒学检测阴性。⑦ 无低血压、心脏骤停、胰腺相关疾病。⑧ 腹部外伤导致器官损伤史。⑨ 无吸烟、喝酒不良嗜好。⑩ 血清淀粉酶升高水平低于正常值3 倍。⑪可控制的高血糖。⑫无肾脏功能性或解剖学病变等。

现实中很难有胰腺供体符合这一理想标准，从而造成了潜在器官资源浪费。在评估胰腺器官获取风险和手术获益后，临床上往往采用扩大标准的供体胰腺。具体而言，在脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）的情况下，并不反对使用年龄＞40 岁［9-12］、儿童［13-15］或BMI ＞30 kg/m2［16-17］的供体。但是使用低体重（＜15 kg）的儿童供体可能会增加技术失败的风险，而BMI ＜35 kg/m2时，供体对胰腺移植的影响基本消失。在心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）的情况下，使用年轻的受控DCD 供体并不被认为是胰腺移植的禁忌证，证据表明，当供体年龄＜40 岁时，无论供体是DCD 或DBD，临床结局均显示良好［18-20］。同时，这种扩大标准供体的使用也应考虑胰腺移植的类型，胰肾联合移植（simulataneous pancreas and kidney，SPK）相对于单独胰腺移植（panreas transplant alone，PTA）和肾移植后胰腺移植（panreas after kidney，PAK）而言，使用风险较高的供体更能获得较高的临床获益［21］。

2 主要胰腺移植类型受者标准要素的变化

绝大部分胰腺移植以移植时受者有无合并肾功能衰竭分为SPK、PAK、PTA 3 种常见类型。目前不同移植中心的PTX 适应证可能不同，但都遵循了经临床经验修改的某些指标［22-23］。入选标准主要关注糖尿病类型、BMI、胰岛素应用、空腹C 肽水平等，但如果以其中任何一条独立标准作为筛选受者的指标都可能过于苛刻，可能限制部分患者接受PTX［24］。本综述旨在阐述PTX 适应证的历史变迁，以利于受体选择，优化临床结局。

2.1 糖尿病类型的变化：目前已经证实，PTX 是唯一能使T1DM 患者长期稳定维持正常血糖的治疗方法，成功的PTX 不仅能提高该型患者的生活质量，延长患者生存期，而且可以延缓甚至逆转部分糖尿病并发症［25］。但对于T2DM 而言，PTX 的争论一直在持续。T2DM 一度被认为是PTX 的禁忌，原因在于T2DM 的发病机制可能是自身存在β 细胞功能受损的基础上合并胰岛素抵抗，因此，通过PTX引入全新的β 细胞体系不能够给患者带来较好的治疗效果［23，26］。随着T2DM 发病机制研究的不断深入，研究发现，随着病程进展，T2DM 也会出现β 细胞功能缺和β 细胞数量减少［22，27-30］，而PTX通过恢复β 细胞群数量成为了治疗T2DM 的一个新方向。

20 世纪90 年代开始对部分T2DM 患者施行PTX，在IPTR 的年度报告中开始出现关于T2DM患者SPK 结局的数据。在这些报告中，患有T2DM的SPK 接受者的年比例2002 年之前为2%，2002 —2006 年为8%，随后2007 — 2011 年保持稳定在7%，2011 — 2016 年度增加至13%，2016 — 2020 年度增加 至18.4%［5，31-33］。T2DM 患 者 中 施 行SPK 占 绝大部分，PAK 中指定为T2DM 的患者比例为3%，PTA 类别中为1%。但是，在所有PTX 类别中，与T1DM 相比，T2DM 患者的共同特征包括年龄较大（DM 发作时和PTX 时）、BMI 较高、男性以及DM病程较短。根据IPTR 数据，无论DM 分类如何，SPK 患者的生存结局相似。最近的一项荟萃分析发 现［23］，2000 年1 月 至2021 年1 月 间，共22 项研究报道T2DM 患者施行PTX，其中5 项研究比较了T2DM 患者施行SPK 与T2DM 患者单独肾移植的临床结局，所有研究均普遍表明T2DM 患者施行SPK 的结局优于T2DM 患者单独肾移植。2019 年，研究人员使用美国器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）数据库发现，相对于死亡供体的肾移植和活体供体的肾移植，SPK 受体具有患者和移植物生存优势。17 项研究比较了T2DM 受体与T1DM 受体的临床结局，基于总胰腺移植物存活率、死亡删失的胰腺移植物存活率或校正合并症后，T1DM 和T2DM 受体之间的结局相似。9 项研究明确评价，基于原始总生存期或调整混杂因素后，T1DM 和T2DM 接受者在患者生存期方面无统计学差异，其中有一项研究甚至发现C 肽阳性受体比C 肽阴性受体有更好的胰腺移植物存活率的趋势。

2021 年发表的关于PTX 的第一个指南里，对T2DM 患者进行PTX 进行了总结性描述：在T2DM受者中，尽管SPK 比透析和死亡捐献供者肾移植有优势，但与活体供者肾移植相比的生存优势尚不清楚。PAK 对T2DM 受者的生活质量和移植肾功能改善缺乏相关的证据。与等待移植的受者相比， PTA不会增加受者的远期死亡风险。在低血糖伴意识障碍和/或糖尿病其他轻、中度慢性并发症的受者中实施PTA 是完全合理的［25，34］。

2.2 空腹C 肽水平对于PTX 的影响：关于应用C 肽水平来区分T1DM 和T2DM 存在一定的问题。因为肾脏是胰岛素和C 肽排泄的主要部位，在慢性肾功能不全或者尿毒症患者中，C 肽水平假性升高，不能真实反映胰腺β 细胞功能。而且，C 肽水平会根据患者血糖水平而变化，C 肽水平与使用胰岛素总量也没有相关性。多项研究［35-37］对C 肽＞0.8 ng/ml 的胰岛素依赖型T2DM 患者进行SPK 移植，并将其与接受SPK 治疗的T1DM（定义为C 肽不可检出）患者进行比较，结果显示两者受体队列之间的移植胰腺存活率无差异。Stratta 等［38］质疑应用C 肽水平作为入选PTX 等待者的标准，他们发现C肽＞2.0 ng/ml 和C 肽＜2.0 ng/ml 的两组患者移植胰腺和移植肾存活没有差别。因为影响空腹C 肽的因素较多，对于糖尿病合并终末期肾病的患者，C 肽不能很好地反映胰岛素抵抗的程度，所以C 肽水平可能不是一个严格的PTX 受者选择标准。

2.3 受者年龄对PTX 的影响：由于SPK 手术复杂，术后外科并发症较高，并且长期糖尿病患者心血管并发症高，因此高龄糖尿病患者行SPK 存在争议。不同移植中心、不同时期掌握的年龄上限不同，并且随着外科技术的成熟，人们不断的挑战年龄上限。1998 年，Freise 等［39］报道49 岁以上SPK 患者1 年移植物存活率低，且患者1 年病死率高于年轻组（30% 比 5.3% ）。2011 年，Schenker 等［40］报道了69例50岁以上的PTX患者与50岁以下患者相比，再手术率、移植胰腺栓塞、1 年内排斥反应、移植物和患者生存率没有差别。2014 年，Siskind 等［41］分析了美国器官共享联合网络（The United Network for Organ Sharing， UNOS）的 20 000 例PTX 患 者 资料，发现随着年龄增加，患者和移植物存活率下降。2017 年另一项重要研究［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰肾联合腺移植的T2DM患者数据，最大年龄为69 岁的患者成功进行了SPK，移植物存活13 年，最后带功能死亡。近期Mittal 等［43］分析了444 例23 ～ 54 岁和83 例55 ～67 岁SPK 患者资料，两组移植肾、移植胰腺存活率没有统计学差异，单因素分析表明患者病死率与受者年龄相关（HR ＝1.63，每10 岁），但多因素Cox 回归分析发现，受者死亡的危险因素为心肌梗死（HR ＝7.25， P ＝0.006）、移植胰腺失功（HR ＝1.91， P ＝0.003）、移植肾失功（HR ＝3.55， P ＜0.001）。最新美国OPTN/SRTR 数据显示［44］，2020 年等待PTX列表中老年患者（＞55 岁）占到10.1%。这些临床研究的结果表明年龄不应该成为PTX 的限制。

2.4 BMI 对PTX 的 影 响：最 开 始UNOS 推 荐BMI ＞28 kg/m2作为PTX 的上限［45］。Gruessner 等［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰肾联合胰腺移植的T2DM 患者数据，这项研究中31%的患者BMI ＞28 kg/m2，他们的临床结局和BMI ＜28 kg/m2组没有差别，其中两个BMI 为45 kg/m2的患者进行了成功的PTX，随访6 年移植胰腺功能良好。Al-Qaoud 等［46］研究发现，肥胖的T2DM 患者（BMI ＞30 kg/m2）行SPK 比单纯尸体肾移植有更好的1、5 年患者生存率。所以近年来，移植界对BMI上限越来越宽松，最新OPTN/SRTR 年报中2020 年等待PTX 的肥胖患者（BMI ＞30 kg/m2）比例增加至22.1%［44］。

正因为目前BMI 的设定可能限制了部分肥胖患者接受使他们获益的PTX，所以UNOS 先于2015 年7 月15 日将受者BMI 上限扩增至32 kg/m2［47］，并最终于2019 年7 月11 日正式取消了PTX 受者BMI应≤30 kg/m2的限制［48］。

但是影响移植胰腺存活的多因素分析发现，肥胖是影响SPK 的危险因素。一项回顾性研究分析了5725 例SPK 患者数据［49］，根据受者BMI 分为3 组：正常组 （BMI ＝18.5 ～24.9 kg/m2）、 超重组（BMI ＝25 ～29.9 kg/m2）和肥胖组（BMI ＝30 ～40 kg/m2）。与正常组相比，肥胖组的移植后并发症高于BMI 正常组（35.7%比28.6%），增加了移植物的丢失风险。但作者并不反对肥胖患者行PTX，而是提醒医生对于肥胖患者更应关注围手术期风险管理，因此建议各中心根据患者的具体情况决定BMI 的上限。

2.5 术前胰岛素用量与预后：PTX 受者存在胰岛素依赖，并且日需要量限制在＜1 U/kg 以下曾被作为适应证的限制条件［22-23］，特别是在T2DM 患者中，究其原因就是认为术前胰岛素的用量反映了患者胰岛素抵抗的状况，而胰岛素抵抗的程度被认为与移植胰腺的预后密切相关，胰岛素抵抗程度越严重预后越差［50］。但一项威斯康星大学单中心研究［51］，回顾性分析了SPK 患者移植前BMI 和胰岛素用量与移植后糖尿病和胰腺失功的相关性，这项研究纳入威斯康星2006 — 2017 年284 例T1DM 和39 例T2DM 行SPK 的患者，T2DM 患者术前BMI 高于T1DM 患者（27.0 kg/m2比25.6 kg/m2，P ＝0.02），36%的T2DM 患者BMI 超过28 kg/m2，而T1DM 患者中BMI 超过28 kg/m2比例为24%，两组的胰岛素用量没有统计学差异（42.4 U/d 比39.3 U/d，P ＝0.44），两组患者移植后糖尿病和移植胰腺失功发生率没有统计学差异（PTDM：P ＝0.56；移植物失功，P ＝0.46）。术前胰岛素用量大于0.5 U / （kg·d）与小于0.5 U/ （kg·d）的患者移植术后新发糖尿病发生率没有差别，但是T1DM 患者中胰岛素用量大于75 U /d 的患者移植术后新发糖尿病风险高，但这种现象在T2DM 中没有观察到。T2DM 的BMI 大于28 kg/m2认为是移植术后新发糖尿的预测因素，在T1DM 中不是，但该研究为单中心、小样本，并且T2DM 患者数量较少，存在一些局限性。

胰腺移植是目前治疗糖尿病公认效果最确切的方法［52］。随着免疫抑制剂和外科技术的发展，以及对供、受者因素对移植结局的深入理解，既往绝对禁忌证已成为PTX 的相对禁忌证，相对禁忌证已成为PTX 的风险因素，这使得越来越多的患者可以从胰腺移植中获益，但是我们仍然要明白胰腺移植并非适用于所有胰腺疾病患者。由于手术风险、供体资源有限以及术后免疫抑制治疗的不良反应等问题，胰腺移植仍然是一种高风险的手术治疗方法，因此，移植医生对于胰腺移植适应证的选择仍需谨慎。医生对于受者的选择也应该从追求标准化转移到个性化评估，移植前由多学科团队从是否存在血糖控制失常、进展性糖尿病并发症、肾病程度（决定移植类型）、心血管风险以及总体手术承受能力等方面进行全面的医学评估，帮助选择患者以及指导患者做出适宜的医疗选择。