肺移植受者适应证变迁与手术方式选择

华文洁，王梓涛，陈静瑜（南京医科大学附属无锡人民医院，江苏 无锡 214023）

肺移植是目前终末期肺疾病唯一有效的治疗方式［1-3］。终末期肺疾病患者经充分治疗后，肺功能仍进行性降低，无进一步其他内科或外科治疗的可能性，2 年内因肺部疾病致死的风险极高，即应考虑肺移植治疗［4］。自1963 年密西西比大学医学中心完成世界首例临床肺移植手术以来，至2019 年全球已有260 多个肺移植中心完成了超过4500 例肺移植手术［5］。为明确肺移植受者选择和手术适应证，国际心肺移植学会根据终末期肺部疾病管理的最新进展，为各移植中心提供受者评估和选择的框架，不断调整对肺移植适应证及其管理［6］。本文综述肺移植适应证历史沿革现状，探讨目前肺移植适应证的变迁。

1 肺移植适应证及手术方式变迁

1.1 慢性阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，慢阻肺的特征性病理表现为肺组织不同部位出现特异性炎症细胞增加，以及慢性炎症损伤与修复改变［7］。

慢阻肺患者经过积极充分的内科治疗（包括戒烟、充分的支气管舒张剂及激素吸入、康复锻炼、长期氧疗等）无法阻止疾病进展，不适合肺减容术或肺减容术后疾病进展时，肺移植手术是唯一有效的治疗手段。据ISHLT 的统计，2007 年前慢阻肺是肺移植最主要的适应证，占总体肺移植手术比例为30.1%［6］。目前对于COPD 采用单、双肺移植仍存在争议。许多文献报道双肺移植的效果优于单肺移植。单肺移植后患者两肺顺应性差异大，易使本体肺过度通气膨胀，导致不良预后。尽管如此，单肺移植具有吻合技术简单，较短的供体缺血时间等优势，围手术期并发症发生率及病死率低于双肺移植。Delgado 等［8］通过对62 例肺移植患者回顾分析得出，虽然两种术式在5 年生存率方面差异无统计学意义，但是单肺移植围手术期并发症明显少于双肺移植。总之，COPD 的肺移植手术方式选择应考虑术后长期获益。年龄较轻或合并肺部感染、肺动脉高压等COPD 患者仍建议行双肺移植，而对于高龄患者（一般建议55 岁以上），首先推荐单肺移植［9］。对于受者高龄无法耐受双侧肺移植，受者肺部影像学提示双侧肺气肿严重程度有明显差异，或在术中发现一侧供肺质量不佳等情况时可考虑行单侧肺移植同期对侧肺减容手术［10］。

1.2 间质性肺病：间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）是以气体交换障碍和限制性通气功能障碍为主要临床表现的一组弥漫性肺疾病的总称。其特征的病理改变是肺泡炎症和纤维化导致的肺单位丧失，常见病因如环境暴露、中毒和结缔组织病等，但相当比例的间质性肺炎诱因不明，称为特发性肺纤维化［11］。ILD 是目前肺移植的最主要适应证，在全球肺移植手术中占比40.5%，其中特发性肺纤维化占比32.4%。

1.2.1 特发性肺纤维化：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性纤维化性间质性肺炎。多于50 岁以后发病，男女比例约2：1。IPF 起病隐匿，大部分患者在就诊前6 个月已经出现症状。75%的IPF 患者有吸烟史。IPF 患者常表现为活动后呼吸困难，进行性加重，常伴干咳，全身症状相对少见。IPF 预后极差，对糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗反应差，可通过吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物延缓肺功能下降，而无法阻止或逆转病情发展［10］。故建议有影像学证据或组织学诊断的IPF 患者，不管肺功能如何，都应早期转诊至移植中心接受肺移植评估。目前，IPF患者肺移植术后全球生存率第1 年为80%，第3 年为64%，第5 年为54%，第10 年为32%［12］，国内生存率第1 年为67%，第3 年为58%［13］。有研究表明，在年龄小于60 岁IPF 患者中，双肺移植后的生存率明显高于单肺移植。然而，在60 岁以上的患者中，双肺移植与单肺移植后10 个月内生存率无明显差异，而在65 岁以上的患者中，1.5 年内生存率无明显差异。而70 岁以上的患者行单双肺移植的术后生存率未见显著差异。因此，高龄IPF 患者更优先选择单肺移植。由于IPF 患者胸腔重构，容积减小，右侧膈肌因肝脏阻挡，常导致移植后肺不张［14］。故无特殊IPF 单肺移植常首选移植左侧。

1.2.2 其他间质性肺疾病：非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia， NSIP）是 一 种 慢性间质性肺炎，其特征为均匀的致密或松散的肺间质纤维化，并伴有轻至中度的慢性间质性炎症［15］。NSIP 的整体预后及治疗反应优于IPF，但存在相当大的异质性。若经免疫抑制治疗病情仍持续进展的NSIP 患者，尤其是纤维化型NSIP，应考虑肺移植手术。根据ISHLT 报告，2004 — 2015 年间189 例NSIP 患者接受了肺移植手术，术后的中位生存期为4.8 年，稍低于慢性阻塞性肺疾病患者的5.6 年［16］。结缔组织病（connective tissue disease-related interstitial lung disease， CTD-ILD）可以累及呼吸系统各个部位，如肺间质、气道、胸膜、肺血管等。CTD-ILD 肺移植适应证包括类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮、炎性肌病（多发性肌炎/皮肌炎）、抗合成酶综合征、ANCA 相关性血管炎等各种CTD 引起的ILD［17］。

结节病是一种系统性上皮细胞样肉芽肿性疾病，可累及全身多个系统、组织和器官。纵隔、肺门淋巴结以及肺是结节病的好发部位。对于结节病引起严重肺纤维化且伴有肺动脉高压的患者，肺移植可能是其长期存活的唯一希望。结节病患者接受肺移植手术后的生存率，与因其他原发病接受肺移植的生存率相当［18-19］。

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary langerhans cell histiocytosis， PLCH）是一种弥漫性囊性肺疾病，与香烟的烟雾暴露密切相关，其病理特征是以朗格汉斯细胞组织细胞大量增生和浸润为主的肉芽肿性疾病［20］。晚期进展性PLCH 患者出现蜂窝肺、肺功能严重下降或合并重度肺动脉高压时，应考虑肺移植手术，除非存在禁忌证。研究发现，PLCH 患者接受单侧或双侧肺移植术后的1 年生存率约为77%，10 年生存率约为54%。术后大约10%的受者出现移植肺的PLCH 复发，但尚不清楚这是否影响移植术后的总生存率［21］。

1.3 尘肺病：尘肺病是长期反复吸入微小的游离二氧化硅、煤尘或其他粉尘，导致的以肺部弥漫纤维化为主要特征的一类疾病。根据疾病发展的快慢可分为慢性矽肺、加速型矽肺和急性矽肺。尘肺根据影像学特征分为单纯型、复杂型和纤维化型三类。我国尘肺患者数量较多，常见于青壮年体力劳动者，内科治疗措施有限。肺移植作为治疗终末期尘肺唯一有效的手段。研究表明，2008 — 2014 年期间，美国尘肺受者平均等待时间为155 d，60%进行了双侧移植。中位生存期为3.7 年［22］。2006 — 2013 年期间，以色列共17 例矽肺进行了肺移植，单肺移植占比82.3%，1 年生存率达88%，3 年生存率达76%［23］。1989 — 2015 年，巴西进行了16 例尘肺肺移植手术，均为单肺移植，移植组中位生存时间为1226 d，非移植组仅为288.5 d，移植组1、3、5 年生存率分别为69%、44%和25%［24］。无锡市人民医院报导的2002 — 2015 年期间接受肺移植治疗的32 例Ⅲ期尘肺患者，其术后3 个月、1 年、3 年、5 年累积生存率分别为 90.6%、80.8%、76.7%、76.7%。综上，肺移植治疗尘肺的总体预后较好，但尘肺患者反复肺部炎症刺激可导致致密胸腔黏连，增加手术出血风险，故单双肺的选择需根据个体差异选择［25］。

1.4 感染性疾病

1.4.1 支气管扩张症：支气管扩张症是由各种原因引起反复发生的化脓性感染，导致中小支气管反复损伤和/或阻塞，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张。临床表现为慢性咳嗽、大量脓痰、反复咯血、气促和呼吸功能衰竭。支气管扩张症分为非囊性纤维化支气管扩张（亚洲地区多见）和囊性纤维化性支气管扩张。临床研究分析1990 — 2013 年间Freeman 医院因支气管扩张而进行肺移植的患者：42 例支扩患者接受了肺移植，大多数进行了双肺移植，平均移植年龄为47.1 岁，1 年生存率为74%，3 年生存率为64%，5 年生存率为61%，10 年生存率为48%，各类感染导致脓毒血症是支气管扩张早期移植后死亡的常见原因［26］。

1.4.2 肺囊性纤维化：肺囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种具有家族常染色体隐形遗传性的先天性疾病。肺移植是终末期肺CF 患者公认的治疗方法。根据最新统计数据显示，CF 患者肺移植后，10 年生存率有45%。这类患者肺移植的主要难点在于合并感染，如：伯克霍氏菌、脓肿分枝杆菌和芽孢杆菌的定植或感染；此外，这些患者常伴特有的肺外并发症，特别是与胃肠道和内分泌系统有关的并发症［27］。

1.4.3 肺结核：肺结核所致肺损伤是慢性呼吸衰竭的常见原因，目前还没有有效的治疗方法。肺移植是结核病治愈后慢性呼吸衰竭患者的选择。活动性结核的患者或存在其他结核迹象的患者是移植的禁忌［28］。

1.4.4 弥漫性泛细支气管炎：弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis， DPB） 是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道。由于炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为DPB。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍。DPB是一种罕见的复杂遗传病，虽然长期大环内酯治疗已被证明可显著提高DPB 患者的生存率，但有些患者病情持续恶化，最终需要肺移植。肺移植是治疗对大环内酯长期治疗有耐药性的进行性细气管炎的可行选择［29］。

1.5 肺淋巴管平滑肌瘤病：淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis， LAM）常发生于育龄期妇女，表现为进行性呼吸困难、反复气胸、胸淋巴结病等，最终引起呼吸衰竭。雷帕霉素哺乳动物靶点抑制剂西罗莫司已证明对LAM 有疗效。但对于终末期LAM 的患者，可考虑进行肺移植术。LAM 患者的肺移植预后与其他原发病相当，肺移植术后患者的生活质量可得到明显改善。围手术期应用西罗莫司可能会增加吻合口并发症的风险，但目前仍有争议。2021 年国际心肺移植学会发布的肺移植指南中对LAM 病患者肺移植评估指证给出了推荐意见［30］。

1.6 肺血管疾病：肺血管疾病可以简单定义为任何病因影响心脏和肺之间血管的病理生理状况导致血流动力学异常，包括一系列的疾病，如肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）、肺栓塞（pulmonary embolism， PE）和慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease， CTED）。这些疾病主要对肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）和右心室（right ventricle， RV）功能有不同的影响。目前的指南建议对重度PAH 患者进行肺移植或者心肺联合移植。于治疗无效或 WHO 心功能分级维持在Ⅲ级或Ⅳ级的PAH 患者建议评估肺移植［31］。

1.7 艾森曼格综合征：艾森曼格综合征（eisenmenger syndrome， ES）是由先天性心脏病导致的最为严重的肺动脉高压持续状态。先天性心脏病导致明显的体肺（从左到右）分流，如果未能及时矫正，则会导致肺血管结构改变，肺动脉压力升高，甚至高于体循环压力，出现右向左分流，患者临床表现出现紫绀和活动耐力下降。ES 患者肺动脉高压合并了可以修补的心脏畸形，且右心功能衰竭的程度轻微可逆，可以选择心脏修补同期双肺移植［32］。先天性心脏病合并艾森曼格综合征患者有较长带病生存期，简单心脏畸形患者可生存40 岁左右，复杂心脏畸形患者也可以生存到30 岁左右。根据2015 国际心脏和肺移植协会共识，对于艾森曼格综合征病人，在规范药物治疗情况下，预计生存期小于2 年应该考虑接受双肺移植治疗［33］。心脏修补同期双肺移植在国内由北京安贞医院首先开展，肺移植加心内畸形纠正与心肺联合移植相比，具有节约供体资源并且避免了心脏术后免疫排斥反应的优点，国际上近年来应用增多。双肺移植后肺动脉压降低明显、围手术期相对平稳，优于单肺移植［34］。目前，术后1 年生存率已经提高到72%，术后5 年的生存率提高到49%，10 年生存率为31%，15 年生存率为22%［35］。

1.8 肺恶性肿瘤：1963 年James Hardy 进行世界首例肺移植手术，受者是1 例58 岁男性ⅢB 期左肺中央型肺癌患者。尽管人类历史上首次进行肺移植手术是用于治疗肺癌患者，但是在相当长的时间里，肺脏肿瘤并未能成为肺移植的适应证。此外，肺移植手术切除的病肺中可能意外发现肿瘤组织，发生率达0.1% ～ 3%。由于供肺紧张，肿瘤患者远期预后差，且抗排斥反应的免疫抑制与抗肿瘤治疗之间存在冲突，明确诊断患有肺癌通常为肺移植的禁忌证。目前仅有支气管肺泡细胞癌是肺移植的明确适应证［36］。

在临床实践中，部分终末期肺病患者可合并非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），无法耐受肺切除术，可尝试进行肺移植。如无明确禁忌，肺移植术式应当选择双肺移植，有研究发现单肺移植后自体肺有6.9%的概率发生癌变，而双肺移植术后几乎不发生肿瘤。细支气管肺泡细胞癌（bronchioalveolar cell carcinoma， BAC）是非小细胞肺癌中较为少见的一类。双肺弥漫性BAC 中位生存期不到1 年。BAC 预后不佳，但肺外转移罕见，所以双肺弥漫性BAC 患者可以考虑肺移植［37］。根据ISHLT 2013 年报道BAC 患者行肺移植治疗5 年生存率达53%，10 年生存率也有31%，显著优于非手术治疗。对满足ISHLT 肺移植受者选择指南，病灶局限于肺内但无法切除，且对现有放化疗及靶向治疗敏感性差的BAC 患者进行肿瘤MDT 讨论和肺移植手术评估。

1.9 中毒性疾病：中毒性疾病引起的肺纤维化是肺移植术的适应证之一。能导致肺纤维化的有毒物质很多，包括：百草枯、有机氟、氯及其化合物、氨、氮氧化合物、硫酸二甲酯、毒鼠强、一甲胺、硫化氢、瓦斯爆炸气体等。根据国内外报道，中毒性肺纤维化行肺移植手术的患者多为百草枯中毒。百草枯可引起多脏器损伤，而肺是百草枯的主要靶器官，患者多于后期出现肺纤维化，因肺纤维化导致的呼吸衰竭病死率高达60% ～ 80%。目前百草枯致肺损伤和纤维化的机制尚未完全阐明，尽早清除残留药物并进行肺移植评估是目前唯一有效的治疗手段，在移植前，主要针对减少胃肠道吸收，促进胃肠道中毒物的排泄，血液净化治疗，机械通气等进行对症支持治疗，尽快排除体内残余毒素，维持肝肾功能。根据百草枯的代谢规律，1 个月左右甚至更长时间实施百草枯中毒肺移植是一个较为安全的时间截点［38］。

1.10 病毒感染性肺疾病：病毒性肺炎是指由病毒感染所致的肺实质和（或）肺间质部位的炎症，可发生于免疫功能正常的患者，但在免疫功能不全的患者中更多见。根据病毒的毒力、感染途径以及患者的年龄、免疫功能状态、伴发疾病的不同，病毒性肺炎的临床表现和疾病严重程度各不相同，严重者甚至可进展为不可逆转的急性呼吸窘迫综合征或继发肺纤维化，治疗手段有限，最主要的治疗方法是支持治疗。对于这部分由病毒感染导致的终末期肺疾病，在长时间机械通气或体外膜肺氧合支持治疗后仍无法恢复时，应当考虑进行肺移植评估［39］。

2 总结与展望

基于对原发病的病理生理过程理解的不断加深，肺移植的适应证经历了动态调整，进一步推动了移植受者的科学选择和管理，提高术后生存质量。此外，边缘性供肺的安全使用和供肺维护保存技术的进步可扩大供体池，使更多终末期肺病患者获益，随着肺移植术后生存率的提高和预期移植存活寿命的提高，肺移植的适应证有望进一步扩大。