张明利教授黏膜论思想探讨*

刘 华,王维峰,王 欣,张明利

(河南省中西医结合医院,河南 郑州 450004)

三焦膜系为五脏六腑屏障、谷气津液流经通道、卫气入里载体、藏精联神的枢纽,易受内外邪气侵袭发病。张明利教授是全国优秀中医人才,擅长治疗慢性咳嗽、鼻炎等肺系疾病,且在治疗中不断探索,寻求疗效背后科学的中医思想,如在治疗咳嗽中张教授提出六腑咳概念,指出咳嗽的证治当从五脏六腑考虑,不能仅见肺治肺;在治疗过敏性鼻炎时主张肺鼻同病、肺肾同调、通利玄腑的治疗思路,基于其丰富的临床经验及对黏膜免疫归巢效应的独特见解,创新性地提出黏膜论思想。张教授的黏膜论思想是从脏腑黏膜平衡变化角度来治疗三焦膜系疾病的一种学术思想,是中医血异病同治思想的升华概括。脏腑黏膜参与三焦气化、输送废物外排。三焦膜系为五脏六腑屏障,联通脏腑黏膜来实现水液代谢、化生精微等气化过程。三焦病变可累及脏腑,脏腑病变也可牵连三焦,故从脏腑黏膜入手治疗三焦膜系病变已成为目前的研究热点。但该理论的分子机制尚不明确,且近年来的研究多以单一疾病的研究为主,缺乏治疗多种疾病的宏观考量。笔者围绕黏膜论的基础理论内涵、机制研究及其临床应用,探索张教授黏膜论思想指导治疗疾病的新思路。

1 基础理论内涵

1.1 中医理论依据

黏膜论思想的学术要义可以归纳概括为“以膜治膜”,其核心在于理清脏腑、黏膜和三焦膜系的区别与联系。黏膜是西医学的称谓,中医典籍中无确切的命名。胡作为等[1]从黏膜的免疫功能角度入手认为:其与中医学皮毛的概念、功能相类似。皮毛外合与肺,是肺的外延,是肺主防御功能的重要表现形式。黏膜免疫的发生发展过程是“皮病”与“肺病”之间相关联的外在表现形式。研究发现,附着于各个器官内壁的黏膜发挥保护、吸收、分泌、排泄等生理功能和中医“脾为之卫”的理念相同,在这一基础上将脾主运化的基础生理功能归纳为“脾主黏膜”的学术观点[2]。相类似的更有黏膜免疫功来源于中医卫气之说[3]。故因黏膜的所属器官定位不同,各医家对其研究多呈现于单一定义而非整体观察。关于黏膜具体的定位尚无清晰的定义。张明利教授认为黏膜的中医归属定位应按照整体与部分来定,即黏膜功能的普遍性与特殊性的辨证统一。普遍性体现于皮毛的防御作用:皮毛依靠肺的宣发卫气来发挥固密肌表、抵御外邪的作用,这与黏膜的非特异性免疫生理功能相类似,因此黏膜可归属于中医学的皮毛概念,黏膜发挥的免疫作用也可用中医的卫气功能来解释。特殊性以局部黏膜的特有功能来表示:如《素问·平人气象论篇》曰:“脏真散于肝,肝藏筋膜之气也……脏真通于心,心藏血脉之气也……脏真濡于脾,脾藏肌肉之气也……脏真高于肺,以行荣卫阴阳也……脏真下于肾,肾藏骨髓之气也。”肌与肉、血与脉、营与卫、骨与髓,以其各自不同的功能特点把消化道黏膜、输卵管黏膜、鼻黏膜分属于中医学“脾藏”“肾藏”“肝藏”范畴,进一步统归于中医五脏学说之中[4]。脏腑黏膜附着于脏腑筋肉之上,联通血脉与络脉,向内充盈脏腑营卫之气,护骨益髓,发挥五脏之功能。

三焦膜系与脏腑黏膜有联系但又有所不同。宋代陈无择《三因极一病证方论·卷之八·三焦精腑辨证》首次提出三焦膜系概念,曰:“三焦者有脂膜如掌大,正与膀胱相对。”明代虞抟《医学正传·卷之一·医学或问 (凡五十一条) 》进一步指出:“三焦者,指腔子而言……其体有脂膜在腔子之内,包罗乎五脏六腑之外也。”使三焦的定义由具象的五脏六腑扩展为包裹其外的脂膜。清代唐容川《血证论·卷一·脏腑病机论》以三焦分布的形态将其明确定义为联通的外部膜系。近代学者以不同膜层功能将三焦膜系分为内通性膜系和外通性膜系。前者多为呼吸道、消化道与泌尿生殖道内的膜层,吸纳营养排出废物而内输;后者即由内向外联通的膜层,供运营养遍及全身及排出废物而外输。基于此,三焦膜系贯通全身,联络周身上下内外,故而容易感受外来邪气。邪气入体,人体正气与之相搏,正气不足而导致正不敌邪,邪气过盛亦会导致邪气肆虐,两种情况都会使邪气布散,顺着三焦膜系的形态结构将病变传至脏腑,故可见一种疾病表现涉及全身多脏腑、多系统。脏腑黏膜与络脉并行连接,深入脏腑内部,通过水液代谢、化生精微物质等气化过程完成气机升降出入、向内输送营养、向外排泄废物的过程。上焦如雾,在肺系黏膜的运作下自然界清气进入肺部完成气体交换。中焦脾胃的运化作用依赖于脾胃部的黏膜,中焦如沤,饮食至脾胃,在其黏膜的作用下吸收食物中的水谷精微,并在一升一降中完成气机的运行,进而带动水谷精微熏润全身。下焦膜系的生理功能主要依靠肾和膀胱的微膜,下焦如渎,在肾阴肾阳的滋润和温煦作用下体内的浊物外排,清者上行输布全身。脏腑黏膜与三焦膜系紧密联系,共同完成机体的气化功能,气机通过三焦膜系上通下达,维持全身精微物质的散布,外在化生的精微物质亦通过三焦膜系内达脏腑,通过脏腑黏膜的特殊生理功能输送气机至外部腠理肌骨,发挥防御护卫之功。

1.2 现代理论内涵

脏腑黏膜类似西医学解剖之脏器黏膜部分,各脏腑黏膜中相连的络脉发挥血管循环作用,且在大量黏膜间质结缔组织、微上皮结构及弹性纤维的支持下进行血液循环,发挥免疫作用[5]。呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道及某些淋巴组织各司其职又密切联系,使黏膜免疫成为一个具有相对独立作用的系统。作为人体免疫系统的第一道防线,黏膜中存在大量免疫细胞附着于黏膜固有层及上皮细胞层中,发挥强有力的免疫防御作用。免疫细胞又可分离成集结的淋巴组织和单独的淋巴小结,两者是诱导黏膜免疫发生的关键场所。黏膜免疫发生的关键过程是免疫细胞归巢的进行过程,在这一过程中免疫细胞会定向迁移至外周的免疫器官或者炎症部位进行细胞的再次循环,其过程发生的分子基础是免疫细胞表面的免疫细胞归巢受体与内皮细胞上相应的血管地址素的相互作用[6]。病原体入侵时,黏膜表面的免疫球蛋白会根据病原体的特性进行精准反应与识别,快速启动体液免疫与细胞免疫进程,对病原体和抗原进行清除与排斥[7]。黏膜表面的4层屏障主动开启,即由肠道黏膜上皮细胞和紧密相连的细胞间结缔组织所构成的机械屏障,由各种消化液、肠黏膜绒毛分泌的黏液及肠道菌群分泌的酶类组成的化学屏障,由宿主和正常的肠道菌群所形成的生物屏障,以及由各种免疫分子如淋巴细胞、免疫弥散细胞、球蛋白、生长因子等分子构成的免疫屏障[8]。4种屏障通过细胞因子、蛋白之间的相互作用来激活肠道氧化应激、炎症反应及免疫调节功能,通过相互联系和作用共同抵抗有害物质对机体的侵袭[9]。

2 实验机制研究进展

黏膜论思想认为脏腑黏膜与上、中、下三焦膜系疾病联系密切,从分子机制方面能够更加科学地解释其发生的微观病理改变,给黏膜论思想指导临床提供更加有力的科学依据。通过总结发现脏腑黏膜主要通过以下4种方式与三焦膜系疾病相互作用。

2.1 氧化应激反应

氧化应激是黏膜受损的主要机制之一,是机体内活性氧(reactive oxide species,ROS)于机体内发生的抗氧化进程的失衡现象[10-11]。生理情况下,人体会产生适量的ROS来发挥自噬反应以保护细胞和器官免受到外界微生物和病原体的侵害;同时,发挥其第二信使的作用由上到下激活细胞内外各种复杂传导信号,来促进细胞的稳态和正常的生理活动。病理状态下,大量的ROS聚集可导致脂质过氧化物丙二醛和一氧化氮氧化因子与谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化剂不能相互制约,进而影响核因子-κB。转录调节因子的产生可破坏体内氧化还原反应的平衡性,造成黏膜细胞中的脂质、蛋白质氧化性损伤,从而导致黏膜损伤[12]。习媛等[13]发现,变应性鼻炎大鼠可通过改善鼻黏膜中ROS产生、下调核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白/胱天蛋白酶1/消皮素D通路来减轻大鼠喷嚏、鼻痒、鼻涕等过敏性症状。陈旭青等[14]研究发现,通过恢复变应性鼻炎小鼠鼻黏膜线粒体长度和形态,改善线粒体结构紊乱,调节线粒体动态变化及ROS内生,小鼠上焦呼吸系统病变有所改善。

2.2 微循环障碍

黏膜免疫功能紊乱后出现微循环障碍,黏膜表面通透性增加,微循环与黏膜免疫屏障功能障碍互为影响。AQP水通道蛋白(water channel protein;aquaporin,AQP)存在于内皮屏障组织中,其特殊的生理特性在液体转运平衡及腺体的分泌中有重要作用。AQP1能促进水肿液的吸收,主要是通过两侧跨膜离子的转运形成梯度的渗透压,从而推动细胞间水分子的运行输布[15]。张田等[16]通过动物实验发现,大鼠鼻黏膜中AQP1、p-环腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)反应元件结合蛋白表达水平降低,AQP5蛋白水平升高能够抑制激活因子/cAMP信号通路,缓解肺部膜系中上皮细胞的水肿情况。杜启雪等[17]通过下调变应性鼻炎大鼠鼻黏膜中AQP1表达,减轻毛细血管扩张及其通透性,改善水肿,从而促进鼻黏膜修复,缓解上焦病变。翟勇聪等[18]研究表明,改善慢性溃疡性结肠炎小鼠机体凝血系统的紊乱来保护肠黏膜毛细血管内皮细胞,增加肠黏膜毛细血管密度和血流灌注量,加快血细胞移动速度,降低移动血细胞浓度,促进肠黏膜修复,改善肠黏膜微循环障碍以缓解肠道疾病带来的不适症状。

2.3 细胞因子及炎症因子释放

黏膜免疫活动产生免疫损伤效应可导致黏膜损害,继而发生炎症反应。在机体免疫应答异常发生过程中,白细胞介素(interleukin,IL)发挥了关键作用。在免疫应答的活跃期,巨噬细胞能够释放大量的如IL-6、IL-8诱发局部炎症反应而破坏黏膜屏障,致使黏膜通透性增加;同时,炎症可使使血液呈现高凝状态,加重细胞缺血缺氧状态,最终造成黏膜损伤、糜烂。高凝状态下的凝血酶及血小板能够激活其下游产物产生大量的炎症因子,进而加重黏膜的损伤程度[19]。邵金华等[20]究发现,萎缩性胃炎小鼠血清胃泌素水平升高,肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6水平、胃黏膜细胞凋亡指数、胃黏膜组织增殖细胞核抗原、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、B淋巴细胞瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)蛋白表达量降低,通过抑制NF-κB/Bcl-2信号通路激活调控胃黏膜细胞增殖-凋亡失衡状态,降低炎症反应,进而改善慢性萎缩性胃炎小鼠中焦膜系病变。张倩等[21]研究发现,刺激小鼠鼻黏膜可下调变应性鼻炎小鼠IL-4表达和上调干扰素-γ,平衡辅助性T淋巴细胞1(Th1)和辅助性T淋巴细胞2(Th2)间细胞关系,减少Th2释放过量的炎症因子,从而改善小鼠鼻系疾病反应。向丽等[22]在治疗细菌性阴道炎大鼠中发现阴道黏膜基质细胞衍生因子-1/趋化因子CXC亚家族受体轴能杀灭致病菌,降低大鼠炎症反应,修复阴道黏膜功能,改善下焦泌尿系统的病理状态。

2.4 免疫屏障受损

黏膜屏障是机体最大的免疫器官,能够隔绝病原体的侵袭。研究[23]发现,IL-6、IL-10的表达能影响分泌型免疫球蛋白的分泌。李爽等[24]研究发现,模型大鼠成熟的B淋巴细胞能够调节炎症因子的水平,升高大鼠鼻黏膜组织中B细胞活化因子、免疫球蛋白A、多聚免疫球蛋白受体的蛋白表达,促进黏膜免疫效应分子分泌型免疫球蛋白的分泌,增加鼻黏膜免疫屏障功能,进而治疗寒冷刺激引发的大鼠上呼吸道症状。此外,肠黏膜中Ca2+表达升高能够促进小肠上皮细胞迁移、黏膜修复及E-钙黏蛋白和β连环蛋白表达,改善小鼠胃肠功能障碍[25]。

3 临床应用

上焦膜系疾病多以心肺功能及大脑功能紊乱为主要研究方向。如:心力衰竭与肠黏膜、肾脏黏膜的关联性研究,发现以附子、桂枝温化下焦肾脏黏膜,使气行上焦膜系,水湿得除,上焦心慌、胸闷症状改善[26];给予心力衰竭患者早期肠内营养能修复肠道黏膜屏障功能,继而改善心功能[27]。胃肠道黏膜调节机制与大脑功能紊乱的相互性研究证实了失眠与胃肠道疾病的相互转化性,以及中枢神经系统的功能紊乱与胃黏膜健康度的关系。研究发现,胃黏膜受损可以影响中枢神经系统,易使患者产生焦虑不安等负面情绪,进而引起失眠[28]。长期的焦虑和失眠可致迷走神经兴奋,刺激肾上腺皮质激素、胃酸与胃蛋白酶的分泌,加重胃黏膜受损,形成恶性循环[29]。赵晓杰等[30]采用黄连温胆汤促进胆汁反流性胃炎伴失眠患者胃泌素的生成,抑制幽门螺杆菌引起的氧化应激对胃黏膜的损伤,进而提高患者睡眠质量。王蔚陆等[31]发现使用交泰丸能修复胃黏膜及治疗口疮,维持内环境稳态,限制炎症损伤,进而抑制神经突触兴奋,改善睡眠。李发枝教授使用甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡,发现其能影响胃肠道消化功能[32],也可改善口疮、头昏、发汗等上焦膜系湿热症状[33],可能与甘草泻心汤中的成分改善淋巴细胞亚群失衡、降低血清一氧化氮及一氧化氮合成酶水平、调节机体免疫功能继而改善胃黏膜损伤有关[34]。肺黏膜通过三焦膜系与肌肤关节筋骨相连。李瑞等[35]通过人参、麦冬补肺气,蜜麻黄、苦杏仁宣肺气,金银花、浙贝母清肺热来改善肺纤维化的肺黏膜损伤,间接改善患者肌肉关节疼痛症状。

中焦膜系疾病不外乎胃肠病理症状。基于中医理论整体观思想,通常从“肺与大肠相表里”“培土生金”等方向对上焦膜系疾病进行治疗。如:肺系调治方可提高肺组织分泌型免疫球蛋白水平,修复肺部黏膜屏障,进而调节肠道菌群及其分泌物[36]。李鹤仙[37]发现肺炎喘嗽小儿伴有肠道菌群紊乱,用柴葛芩连汤调控晚期糖基化终末产物/晚期糖基化终末产物受体信号通路、IL-17信号通路修复肺黏膜发生的炎症反应,进而调控肠道菌群紊乱,增加菌群多样性,改善中焦湿热腹泻症状。此外,脑-肠轴的研究也证实了通过调控中枢神经系统能够改善胃肠功能障碍。如:殷越等[38]用四神丸调节脑黏膜上皮细胞及平滑肌细胞中5-羟色胺、P物质、谷胱甘肽过氧化物酶等脑肠肽的含量,有效治疗脾肾阳虚型老年功能性腹泻疾病。

下焦膜系疾病主要集中在肾脏、膀胱及女性疾病。如:在肾-肠轴的基础上发现在下焦膜系疾病中常伴有胃肠黏膜损伤,采用三七注射液能够减轻肠道微炎症状态,调控肠黏膜功能和肠道菌群的影响,延缓肾纤维化的进展[39]。消化道症状为下焦膜系疾病发生时的首要并发症状,治疗时常标本同调。许正闯[40]发现西药麦滋林在治疗胃部黏膜受损的同时能够减轻下焦慢性肾功能衰竭出现的下肢浮肿及其继发的心慌胸闷症状。胃肠道黏膜与女性少腹痛、带下异常等密切相连。在子宫肌瘤术后通过改善胃肠C反应蛋白及炎症因子,促进胃黏膜的恢复,加强胃肠功能,从而缓解少腹痛胀、排气困难等下焦不适症状[41]。肺黏膜在生理免疫方面与下焦肾系疾病密切相关。如:张佩青教授基于三脏三腑黏膜轴理论以黄芪、熟地黄、党参补益肺脾之气使肺黏膜减少分泌型免疫球蛋白A的产生,降低肾脏血肌酐及尿素氮的含量,减轻肾小球膜系区的损伤[42]。

4 小 结

张明利教授熟读经典师古而不泥古,将中医经典理论与临床实践相结合形成了自己独特的见解。张教授从中医脏腑黏膜与三焦膜系的关联出发,创新性提出黏膜论思想,在临床治疗三焦膜系疾病方面发挥了良好疗效,但尚未对其机制有确切探讨。笔者通过调节脏腑黏膜氧化应激、微循环、炎症因子及免疫屏障的方式来改善三焦膜系疾病,发现其在指导临床治疗疾病时并非以一膜治一膜,如通过肠黏膜的调控既能治疗上焦肺部膜系疾病,又能调控下焦肾脏膜系症状。应用天麻钩藤饮、镇肝熄风汤治疗原发性高血压有时未能取得较好疗效,而使用补中益气汤通过补益脾胃以滋养关节和肌肉却能达到较好效果[43]。笔者前期的研究已证实甘草泻心汤在治疗失眠伴随口疮发作的过程中对胃溃疡及结肠炎也有一定的改善作用[44],在治疗难治性咳嗽期间能够对呼吸系统和消化系统同时起到双向良性调节作用[45],说明甘草泻心汤在黏膜论思想的指导下治疗疾病具有巨大潜力。但也有医家认为黏膜在中医理论中的定位尚不明确,以中医五脏联系,五行相生相克辨治疾病更科学[46],因此针对张教授黏膜论进行全面的探讨尤为重要,今后将继续从黏膜论思想出发,对肺结节、变异性咳嗽、过敏性鼻炎等膜系病的科学机制进行深入探讨,并探究一些疾病如焦虑失眠等神志病与脏腑黏膜的关系,寻找甘草泻心汤在黏膜论指导下的多种调控方式及其作用机制,为黏膜论思想指导异病同治及临床用药提供深入而全面的理论依据。