基于“一体两翼,疏调气机”思想探讨抑郁症的治疗机制

孙承赛,朱建平

(普洱市中医医院治未病科,云南 普洱 665000)

抑郁症属全球高发性精神障碍性疾病,表现为单次发作或反复发作,具有较高的复发风险。发作期存在显著的情感、认知和躯体症状,发作间期症状缓解[1]。该病具有高复发、高致残的特点,严重危害人类身心健康和社会稳定[2]。世界卫生组织在2017年发布的报告中指出,全球抑郁症患者约有3.22亿人,患病率4.4%,我国抑郁症患病率约为4.2%[3]。临床治疗抑郁症主要以抗抑郁药物与心理疗法为主,口服药物以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为临床一线及常用药物,但有起效慢、副作用大等缺点。中医学将抑郁症归属于“郁证”范畴。目前,中医药治疗抑郁症的机制研究主要有单胺类神经递质表达异常、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴紊乱、肠道菌群失调、线粒体结构异常等4个方面。张震教授为第三届国医大师。他结合60余年临床与科研实践,提出疏调气机应为中医药内治大法之一,制定以“一体两翼”为基础、疏调气机为治法、疏调汤为基础方的临床治疗体系,并化裁疏调解郁汤作为治疗抑郁症的专方[4]。笔者从中西医结合的视角探讨张震教授“一体两翼,疏调气机”防治抑郁症的作用机制,以期为临床运用疏调气机治法和疏调解郁汤治疗抑郁症提供科学依据。

1 “一体两翼,疏调气机”学术思想

张震教授认为,人身之气来源有三,分天、地、人[5]。其中,人气禀赋父母,源自先天,藏纳于肾,为生命之根气;饮食入胃,游溢精气,脾气散精,为地气;肺为气主,吸入空气中之精气,为天气。如此由天、地、人三气合一而成的人体之气分属体内脏腑,各有职司,功能各异,相互联系,共同维持机体的生命活动。张震教授认为,气机是一个多元性的、共同维系着人体生理活动的重要功能系统,包括脏腑、经络,营卫之气等的出入、升降、循环、转化等规律性的运行活动[6]。当人体正常气机受到六淫外感、七情内伤等内源或外源因素的干扰,丧失常态则气机紊乱,人体由生理状态向病理状态转变。气机失常的病理改变一般有量的短缺、升降逆乱、出入障碍、郁滞不行等,临床以气虚证、气陷证、气滞证、气逆证、气结证等较常见。此类证候并非独立存在,可并发、继发或夹杂其他证候。若气机自我调节、扶正不足以恢复常态,则需药物助人体一臂之力。《素问·至真要大论篇》指出:“疏其气血,令其调达而致和平。”对于气机紊乱的治疗,当以疏调气机之法。张震教授结合60余年科研、临床实践,提出以“一体两翼”(即肝为主体、脾肾为两翼)为基础、疏调气机为治法、疏调汤为基础方的临床治疗体系[7]。

“一体两翼”是指以肝为主体,脾肾为两翼。疏肝可斡旋气机升降,使气机畅行;健脾胃运转枢纽,温补肾阳为气机运行提供动力。将先后天之本从根本上统一起来,使全身气机畅行无阻。疏调汤由柴胡、香附、郁金、丹参、川芎、枳实、白术、白芍、茯苓、淫羊藿、山药、薄荷、甘草片组成,具有疏肝理气、补益脾肾、调畅气机、活血行血的功效。疏调解郁汤在疏调汤基础上加蒺藜、石菖蒲、佛手、甘松、玫瑰花、素馨花、厚朴花而成。蒺藜、佛手、甘松增疏肝解郁之功;石菖蒲开宣心肾二窍,宁神益智;佛手疏调肝气;玫瑰花、素馨花、厚朴花气味芳香,散肝郁结之气,条达气机。

2 “一体两翼,疏调气机”与抑郁症的相关性

郁证一般由忧思疑虑、情志内伤所致。其核心病机为肝失疏泄,气机失调。若气机调畅,血行畅达,则脾胃健运,气血充沛;肝脏充盈,心神得养,肾气得充,化精生髓,充养髓海,则人精神振奋,思维敏捷,能以自身适应性调节应对外界刺激。若气机失调,以疏通气机之法调复气机正常运行亦能达到相应的治疗效果。具体以“一体两翼”而言:肝属木,应东方,主升主动,喜条达而恶抑郁。肝脏斡旋全身气机,受七情所扰。情志不舒,其气当升不升,气机失调,肝气郁结失于疏泄,久则化火灼炼津液,聚而为痰。痰可随气流注全身,无处不到,上扰清窍见情绪低落、思维迟缓、记忆减退、神情呆滞等表现,如《医碥·郁》云:“百病皆生于郁,郁而不舒,则皆肝木之病矣。”肝气已然郁结,气和则血和,气病必损及血,气血失和,血不归肝,魂不入舍,可见思维迟缓、心神不定、多梦等表现。脾胃居于中央,脾升清而胃降浊,脾胃一升一降推动肝肺气机升降,龙虎回环,和济水火,交通心肾,推动脏腑气机和谐通利,为气机升降之枢纽。若肝气郁结,其势旺盛,肝木乘脾,使脾运化不得肝疏泄襄助而反受其害,可见乏力、神倦、纳呆等伴随症状。《本草备要》云:“人之记性,皆在脑中。”脾土受肝木克制,土虚木复乘之,气血生化不足;而脑为元神之府,髓海失养,清窍失充,神明失用,可见记忆减退、思维迟钝等表现。脾失健运,水液代谢不循常道,水湿停聚,聚而为痰。一则痰性黏腻,易阻滞气机;二则痰随气上扰,可蒙蔽清窍。肾为先天之本,主骨生髓。肾阳为一身阳气之根,可为气机升降提供动力。肾阳虚衰则气机运行迟缓,肾阴虚则阴液不足,肾精亏虚,髓海空虚,神机废用,故常见郁郁寡欢、思维迟钝等表现。五脏之间相互依存、互相制约,共同维持人体机能的平衡,一脏病则可互相传变,相互影响。当病情迁延日久,气机不利,木郁侮土,酿热化火,灼伤阴液,可致心阴不足、肾阴亏耗、脾虚失运等脏腑功能失调。因此,郁证虽以肝失疏泄、气机失调为病机核心,但在疾病的进展中常影响其他脏腑,或气机不畅,变证丛生。如:气机不利,血行滞缓,形成血瘀;气机不化,水湿内停,致痰湿凝聚等。故治疗当以“一体两翼”为基础、疏调气机为治法、疏调汤为基础方,在调畅全身气机的同时增强疏肝解郁之效。对于痰浊、血瘀治疗,《古今医鉴》载:“痰生于脾胃,宜实脾燥湿,又随气而升,宜顺气为先,分导次之。”提出治痰先要治气,气顺则津液顺畅,痰随气消。又如《景岳全书》载:“故凡欲治血,则或攻或补,皆当以调气为先。”因此,痰浊、血瘀均能通过调畅气机而治。如治疗难治性抑郁症从多痰多瘀入手,于本法之中增强化痰、祛瘀药物亦能取效。

3 “一体两翼,疏调气机”治疗抑郁症的内涵探讨

3.1 肝脾肾-单胺类神经递质-抑郁症

单胺类神经递质主要由大脑和肾上腺分泌,在大脑发育、情绪调节、应激反应等方面发挥核心作用。单胺类神经递质假说由Schildkraut等[8]提出,认为大脑中单胺类神经递质如5-羟色胺受体等水平的下降会导致抑郁症的发生。目前,临床治疗抑郁症以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为一线药物便是从该假说衍生而来。研究[9]发现,神经元活性与脑内单胺类神经递质相关,其水平下降会导致神经元活性下降而出现情绪低落,其中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺是主要的神经递质。疏肝、健脾、补肾是张震教授疏调人体气机大法的核心环节,亦是疏调解郁汤治疗抑郁症的基础,疏肝、健脾、益肾法能够调节单胺类神经递质的表达,从而发挥治疗抑郁症的作用。孙哲等[10]研究认为,针刺联合大柴胡汤合桂枝茯苓丸能升高患者血清5-羟色胺、去甲肾上腺素水平,改善卒中后抑郁症症状。研究[11]表明,中药复方如五合天参枣汤(具有解郁、补虚、安神功效)等参与单胺类神经递质及其受体的表达,能够升高5-羟色胺水平,进而改善抑郁状态。

3.2 肝脾肾-HPA轴-抑郁症

HPA轴在维持体内内分泌环境中发挥着重要作用,主要参与应激反应的调节。当机体受到刺激后,大脑向下丘脑释放信号,激活HPA轴,促进下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),诱发垂体释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH),刺激肾上腺皮质释放皮质醇(cortisol,CORT),使其保持较高水平来适应新环境。反之,肾上腺皮质释放糖皮质激素,促使下丘脑减少促肾上腺激素皮质激素和升压素的释放,形成负反馈[12]。应激状态下,异常释放的激素使得HPA轴负反馈作用降低,使HPA轴呈亢进状态,CRH过度分泌,导致CRH受体下调,使得过多分泌的CRH失去作用位点,在CRH过多分泌与受体下调的恶性循环中,最终导致抑郁症状的发生;同时高水平的CORT与海马糖皮质激素受体结合,损伤海马、蓝斑等处的神经元,导致抑郁症的恶化。研究[13]发现,小柴胡汤通过调节HPA轴来改善抑郁症的症状。张艾嘉[14]采用温阳祛邪针灸法降低血浆ACTH、CORT水平,可能通过调节HPA轴发挥治疗抑郁症效果。杜青等[15]研究表明,中药复方百合疏肝安神汤等可调节HPA轴结构功能紊乱。

3.3 肝脾肾-肠道菌群-抑郁症

正常人体的微生物群落数量为10万亿～100万亿个,细菌种类约有500～1 500种[16]。肠道菌群与宿主长期共存、互利共生,在抵御病原入侵、保护胃肠功能、提高免疫力等方面发挥重要作用。根据其与宿主共存的利弊可将其分为益生菌、中性菌和病原菌3大类。肠道菌群的多样性和丰度可在一定程度上反映机体的健康状况[17]。近年来,关于抑郁症相关研究逐渐增多,越来越多的证据表明肠道菌群与抑郁症的发病存在密切的联系。肠道菌群失调为抑郁症发病的潜在病因,通过微生物-肠-脑轴影响大脑的功能、情绪和认知等[18]。研究[19]表明,抑郁症模型小鼠(以慢性不可预知温和应激诱导的抑郁症小鼠模型)伴随着肠道菌群多样性及丰度的改变。其潜在的调控机制主要有:①通过调控HPA轴发挥抗抑郁作用。HPA轴是抑郁症发病的重要机制之一,生理或心理应激均可激活HPA轴[20]。研究[21]发现,无菌小鼠给予双歧杆菌能抑制过度激活的HPA轴,肠道菌群对HPA轴的应激反应具有调节作用。②通过调控编码或非编码核糖核酸(non-coding ribouncleic acid,ncRNA)影响抑郁症。抑郁症的发病与信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)的异常表达相关。失调的肠道菌群影响RNA转录和转录后调节主要通过改变相应基因的表达,从而使中枢神经系统mRNA和ncRNA表达异常,引发神经精神疾病[22]。③调控神经细胞营养因子。包括脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子,其水平的降低与抑郁症发病有关[23]。④调节炎性细胞因子。当机体长期暴露于高水平的炎症细胞因子中,可诱发神经递质异常表达,进而引发神经精神疾病[24]。此外,肠道菌群可能通过调控核转录因子κB及Toll样受体4相关信号通路参与抑郁症的发生发展。有学者[25]指出,肠道菌群是脾的藏象表现之一。脾胃功能的强弱与肠道菌群丰度及物种数量相关,脾的功能失调使得肠道菌群呈失调状态。更有学者[26-27]提出肠道菌群属肾精的假说,认为肠道菌群与肾精的定义、内涵及功能高度一致,如四君子汤等益肾法能够调节失衡的肠道菌群。

3.4 肝脾-线粒体-抑郁症

线粒体是机体物质代谢和提供能量的重要场所,线粒体通过三羧酸循环及氧化磷酸化、氧化营养物质生成腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),可直接为细胞及机体生命活动供能,被称为“ATP的生产基地”“细胞的动力站”。线粒体生理功能与中医学脾的功能极为相似,为后天之本、气血生化之源[28]。近年来,有学者指出线粒体能量代谢障碍可能为抑郁症发病机制之一[29],主要体现在线粒体氧化应激、能量障碍、线粒体DNA异常和线粒体缺陷介导的线粒体功能紊乱[30]。其中,脾虚证与线粒体能量代谢障碍密切相关,脾不升清的本质是线粒体能量代谢障碍[31]。由于线粒体产生的ATP是细胞获取能量的主要来源,线粒体功能受损时,ATP合成减少,此可能是产生情绪低落、缺乏活力、易疲劳等症状的原因[32]。李阳等[33]研究发现,醒脾解郁方可提高外周血ATP含量,改善抑郁症患者症状。

4 小 结

抑郁症是常见的精神障碍性疾病,已成为世界上普遍的公共卫生疾病之一,发病率有逐年增高的趋势。目前抑郁症的治疗仍以药物治疗为主,但有起效慢、副作用多、停药后症状反复等缺点。中药单药及复方凭借着多成分、多靶点的作用方式,在防治抑郁症方面具有独特优势,且经过合理配伍,有减毒增效的优势。国医大师张震教授认为,抑郁症的核心病机为肝失疏泄,气机失调。治疗时以“一体两翼”为基础、疏调气机为治法、疏调汤为基础方调畅全身气机的同时,宜增强疏肝解郁之效,兼顾脾肾二脏,协助气机的运行。针对痰浊、血瘀等病理因素亦能化裁使用,取效于临床。笔者发现,采用疏肝、健脾、益肾或具有相应功效的药物,能够通过调节单胺类神经递质的表达、HPA轴、肠道菌群及ATP含量进而发挥抗抑郁的效果。据此推测,以“一体两翼,疏调气机”治疗抑郁症可能是通过多途径、多靶点发挥抗抑郁的效果,但其作用机制尚未完全阐明,值得临床及实验进一步探讨。