不同剂量阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者认知功能、血清D-D、PLT的影响

王福平 杨腾飞 胡意

【摘要】 目的：探討不同剂量阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者血小板计数（PLT）、D-二聚体（D-D）、认知功能的影响。方法：选取瑞金市人民医院于2020年3月—2022年11月收治72例急性缺血性脑卒中患者，随机分为标准剂量组（n=36）和低剂量组（n=36），两组均给予阿替普酶治疗，给药剂量分别为0.9 mg/kg、0.6 mg/kg，比较两组神经功能缺损、认知功能，脑循环动力学指标、血小板参数及血清指标水平。结果：两组临床治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1、7、14、28 d后两组患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均比治疗前下降，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分均较治疗前升高（P<0.05）；标准剂量组与低剂量组NIHSS、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组最小血流速度（Vmin）、最小血流量（Qmin）、脑血管动态阻力（DR）水平均较治疗前升高，脑血管阻力（R）、脉搏波波速（WV）水平均较治疗前降低（P<0.05）；标准剂量组与低剂量组Vmin、Qmin、R、WV、DR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组PLT、血小板压积（PCT）水平均较治疗前升高，平均血小板体积（MPV）、血小板体积分布宽度（PDW）水平均较治疗前降低（P<0.05）；标准剂量组与低剂量组PLT、PCT、MPV、PDW水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组血清纤维蛋白原（FIB）、D-D水平均较治疗前降低（P<0.05）；标准剂量组与低剂量组血清FIB、D-D比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：低剂量和标准剂量的阿替普酶在急性缺血性脑卒患者的治疗中，都可以提高神经功能和认知功能，降低脑循环阻力，提升脑血流量，改善血小板参数，降低血液高凝状态，二者效果相当。

【关键词】 急性缺血性脑卒中 阿替普酶 剂量 认知功能 D-二聚体 血小板

The Effect of Different Doses of Alteplase on Cognitive Function， Serum D-D， and PLT in Patients with Acute Ischemic Stroke/WANG Fuping， YANG Tengfei， HU Yi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： 042-047

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of Alteplase on platelet count （PLT）， D-dimer （D-D） and cognitive function in patients with acute ischemic stroke. Method： A total of 72 patients with acute ischemic stroke admitted to Ruijin People's Hospital from March 2020 to November 2022 were selected， they were randomly divided into a standard dose group （n=36） and a low dose group （n=36）， both groups were treated with Alteplase， the dose was 0.9 mg/kg and 0.6 mg/kg， respectively. The neurologic impairment and cognitive function， cerebral circulation dynamics index， platelet parameter and serum index level were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in clinical total effective rate between the two groups （P>0.05）. After treatment for 1， 7， 14 and 28 d， the scores of national institute health stroke scale （NIHSS） in both groups decreased， and the scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） increased compared with those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in NIHSS and MoCA scores between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of minimal blood flow （Vmin）， minimal blood flow （Qmin） and dynamic resistance of cerebral vessels （DR） in both groups increased compared with those before treatment， while the levels of resistance of cerebral vessels （R） and pulse wave velocity （WV） decreased compared with those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in the levels of Vmin， Qmin， R， WV and DR between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of PLT and plateletocrit （PCT） increased compared with those before treatment， while the levels of mean platelet volume （MPV） and platelet volume distribution width （PDW） were decreased in both groups （P<0.05）; the levels of PLT， PCT， MPV and PDW in standard dose group and low dose group were no significantly different （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of fibrinogen （FIB） and D-D in the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in the levels of FIB and D-D between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. Conclusion： In the treatment of patients with acute ischemic stroke， both low dose and standard dose of Alteplase can improve nerve function and cognitive function， reduce cerebral circulation resistance， increase cerebral blood flow， improve platelet parameters， and reduce blood hypercoagulability， with similar effects.

[Key words] Acute ischemic stroke Alteplase Dose Cognitive function D-dimer Platelet

First-author's address： Department of Neurology， Ruijin People's Hospital， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.010

急性缺血性脑卒中指各种原因致机体局部或广泛脑血管狭窄闭塞，脑部组织血液供应出现中断，脑组织缺氧缺血致循环障碍，导致脑组织软化或者坏死，使得神经功能缺损症状出现[1]。溶栓是当前恢复缺血性脑卒中梗死区血供最重要的方法，阿替普酶属于临床上首选的一种溶栓药物，药物进入机体后，结合血栓中的纤维素、纤溶酶等，促进纤溶酶合成，加快神经功能缺损改善，达到溶栓效果，促使阻塞动脉疏通[2]。然而，目前临床上对于阿替普酶的使用剂量未达成统一标准，仍需不断研究[3]。既往研究中关于不同剂量阿替普酶用于急性缺血性脑卒中的相关研究较多，但对于其对患者认知功能和血小板参数、凝血指标的影响相关研究较少。基于此，本研究从多方面对比标准剂量和低剂量阿替普酶对急性缺血性脑卒中的影响，旨在为临床合理选择用药剂量供给参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月—2022年11月瑞金市人民医院收治的72例急性缺血性脑卒中患者。纳入标准：（1）与文献[4]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性缺血性脑卒中诊断相符；（2）脑梗死范围为单侧大脑半球30%及以下。排除标准：（1）入院前接受抗凝、抗纤溶剂、溶栓等治疗；（2）有静脉溶栓禁忌；（3）既往脑外伤、脑卒中病史、出血性脑血管疾病史；（4）发病前存在肢体功能或精神障碍。随机分为标准剂量组（n=36）和低剂量组（n=36）。患者或者患者家属知情同意本研究。本研究经瑞金市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均通过阿替普酶溶栓治疗，所有患者在发病4.5 h内给予注射用阿替普酶（生产厂家：德国勃林格殷格翰制药有限公司，批准文号：S20110052，规格：50 mg/支）静脉溶栓治疗，低剂量组给药剂量为0.6 mg/kg，最大剂量60 mg，其中15%

1 min内快速静脉推注，剩余85%以静脉泵输注，持续60 min。标准剂量组给药剂量为0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，其中10% 1 min内快速静脉推注，剩余90%以静脉泵输注，持续60 min。

两组患者均接受常规治疗，即：阿司匹林肠溶片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20130078，规格：100 mg*30片/盒）100 mg口服+阿托伐他汀钙（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408，规格：20 mg*7片）40 mg口服+注射用奥拉西坦（生产厂家：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20100040，规格：1.0 g*4瓶）4 g静脉推注+依达拉奉注射液（生产厂家：吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080592，规格：20 mL︰30 mg）30 mg静脉滴注，1次/d。两组均连续治疗28 d。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床疗效。于溶栓治疗28 d后，参考《中国康复医学诊疗规范》进行评估：基本痊愈，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分下降>91%，病残程度0级；显著进步，评分下降幅度在46%～91%，病残1～3级；进步，NIHSS评分降低程度在17%～45%；无效，NIHSS评分降低程度不足17%，甚至有增加重情况[5]。总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）例数/总例数×100%。（2）神经功能缺损、认知功能。分别于治疗1、7、14、28 d后，对患者的神经功能缺损，进行评估，NIHSS评分从意识水平、意识水平提问、视野、上下肢肌力、面瘫、感觉、失语、构音障碍、忽视等方面评估神经功能受损程度，总分范围0～42分，得分越高则神经功能缺损越严重[6]。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对患者总体认知功能进行评估，量表内容有执行控制、视空间功能、5 min延迟记忆等等，若是患者受教育在12年以内在原始分上加1分校正，得分越高代表认知功能越好，<26分代表有认知功能障碍[7]。（3）脑循环动力学。于治疗前及溶栓治疗7 d后测定患者脑循环动力学指标，采用CVA-LH 3000型检测仪测定，包括最小血流速度（Vmin）、脑血管阻力（R）、最小血流量（Qmin）、脉搏波波速（WV）、脑血管动态阻力（DR）。（4）血液指标。分别于治疗前及溶栓治疗7 d后抽取患者空腹静脉血4 mL，抗凝，离心机2 000 r/min转速离心10 min，分离血浆，采用免疫比浊法检测D-二聚体（D-D）水平，借助全自动血凝分析儀（Sysmex公司）对患者的纤维蛋白原（FIB）水平，进行检测。应用Bectman公司全血细胞分析仪检测血小板参数：血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血小板压积（PCT）、血小板体积分布宽度（PDW）。严格依据说明书进行操作。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0，计数资料以率（%）表示，行字2检验或者Fisher确切概率分析；比较不同时间点计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以重复测量方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

标准剂量组男20例，女16例；年龄49～78岁，平均（67.44±6.14）岁；梗死位置：顶叶、额叶、基底、脑干、颞叶、丘脑、小脑、枕叶分别4、3、7、8、3、3、3、5例。低剂量组男21例，女15例；年龄48～79岁，平均（67.06±6.22）岁；梗死位置：顶叶、额叶、基底、脑干、颞叶、丘脑、小脑、枕叶分别5、3、8、7、3、2、4、4例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

两组临床治疗总有效率比较，差异无统计学意义（字2=0.215，P=0.643），见表1。

2.3 两组神经功能NIHSS评分比较

治疗前，两组神经功能NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1、7、14、28 d后，两组NIHSS评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；NIHSS评分组间与时间比较，差异均有统计学意义（F组间=6.353，P组间=0.016，F时间=267.81，P时间<0.001），NIHSS评分交互作用比较，差异无统计学意义（F交互=0.347，P交互=0.231）；标准剂量组与低剂量组治疗1、7、14、28 d后神经功能NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组认知功能MoCA评分比较

治疗前，两组认知功能MoCA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治療1、7、14、28 d后，两组MoCA评分均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；MoCA评分组间与时间比较，差异均有统计学意义（F组间=4.592，P组间=0.039，F时间=184.442，P时间<0.001），MoCA评分交互作用比较，差异无统计学意义（F交互=0.192，P交互=0.942）；标准剂量组与低剂量组治疗1、7、14、28 d后认知功能MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组脑循环动力学指标水平比较

治疗前，两组组脑循环动力学指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗7 d后两组Vmin、Qmin、DR水平均较治疗前升高，R、WV水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；标准剂量组与低剂量组治疗7 d后脑循环动力学指标Vmin、Qmin、R、WV、DR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 两组血小板参数水平比较

治疗前，两组血小板参数水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗7 d后，两组PLT、PCT水平均较治疗前升高，MPV、PDW水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗7 d后，标准剂量组与低剂量组血小板参数PLT、PCT、MPV、PDW水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.7 两组血清FIB、D-D水平比较

治疗前，两组血清FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗7 d后，两组血清FIB、D-D水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗7 d后，标准剂量组与低剂量组血清FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

近些年，缺血性脑卒中的发病人数明显增多，其有着极高的致死及致残率，对患者生活质量产生严重影响[8]。阿替普酶属于纤溶酶原激活剂的一种，进入血栓位置，和纤溶酶原及纤维蛋白原相结合，转化成纤溶酶，使得血栓再次溶解，由于阿替普酶对于血液循环内纤溶原的亲和力不高，其对血栓内纤溶亲和力较强，有着局部溶栓功效，所以常常将其用到对缺血性脑卒中治疗的首选溶栓药物[9-10]。针对阿替普酶溶栓剂量问题，目前尚未统一，探讨不同剂量阿替普酶应用效果及安全性，十分必要。

本研究中采用标准剂量溶栓治疗总有效率高达94.44%，采用低剂量治疗总有效率为91.67%，二者差异无统计学意义（P>0.05）。NIHSS评分可从意识、感官、运动、反应等诸多方面评价患者神经功能，本研究中两组溶栓1、7、14、28 d后NIHSS评分会伴随时间的推移呈现出逐渐降低的趋势，提示治疗有效，且两组比较无明显差异，由此可以看出在使用阿替普酶对急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗当中，选择低剂量及标准剂量均能够帮助患者将神经功能缺损症状改善，且疗效相当。本研究中两组溶栓后认知功能MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明低剂量及标准剂量的阿替普酶静脉溶栓两者对急性缺血性脑卒患者认知功能恢复效果相似。急性缺血性脑卒中患者梗死侧的颈动脉血流量降低，血流速度变慢，血管弹性下降，与此同时，R值能够反映脑内小血管阻力水平[11-12]。本研究中两组治疗7 d后Vmin、Qmin水平均较治疗前升高，R值水平较治疗前降低（P<0.05），低剂量及标准剂量作用效果，差异均无统计学意义（P>0.05），说明采用阿替普酶为患者静脉溶栓治疗，能够有效提高血流速度，使脑循环阻力降低，脑血流量可提升，且低剂量可获得与标准剂量一致的作用效果。

对血小板功能及生物活性检测，在对缺血性脑卒中疾病病情严重程度评估当中有着一定的意义，缺血性脑卒中患者由于血管壁及内皮细胞机械性，血管内膜破坏及血小板接触面的增加，易在血管当中形成血栓，在此过程当中血小板起到决定作用。PLT能够将血小板水平直接反映出来；PCT指外周血全部血小板容积占血液容积百分比；MPV能够将骨髓内巨核细胞增生等反映出来；PDW通过血小板体积大小离散度，反映血小板再生率[13-14]。本研究对比低剂量组与标准剂量组治疗后血小板参数差异，结果显示，治疗7 d后，两组PLT、PCT水平均较治疗前升高，MPV、PDW水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗7 d后，标准剂量组与低剂量组血小板参数PLT、PCT、MPV、PDW水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），溶栓后缺血性脑卒中患者骨髓中巨核细胞增生、代谢改善，血小板功能逐步恢复，且标准剂量和低剂量阿替普酶对血小板参数的恢复影响无差异[15-16]。FIB受到凝血酶的影响可以转化成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体互相交联，纤维网形成，是血小板聚集重要介质[17-18]；D-D属于受到凝血酶与因子Ⅻ影响交联纤维蛋白降解之后所产生的一种特异性终末产物，它的高表达说明继发性纤溶上升及形成血栓，可以反映出机体高凝和继发纤溶亢进，可以当成血栓溶解及形成的重要标志物[19-20]。本研究中两组治疗7 d后血清FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），进一步说明低剂量对于缺血性脑卒中血液高凝方面的改善效果与标准剂量一致[21]。

综上所述，低剂量及标准剂量的阿替普酶均可有效的对急性缺血性脑卒中进行治疗，可以提高神经功能和认知功能，降低脑循环阻力，提升脑血流量，改善血小板参数，且降低血液高凝状态，二者效果相当。

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（收稿日期：2023-08-31） （本文编辑：白雅茹）