甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌患者的效果及对血清肿瘤标志物的影响

何涛 周小兴

【摘要】 目的：探討甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌（CRC）患者的效果及对血清肿瘤标志物和生长分化因子-15（GDF-15）、血清胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）水平的影响。方法：将南昌大学第四附属医院与南昌县人民医院2018年1月—2021年1月收治的72例晚期CRC患者作为研究对象，根据不同治疗方案分为对照组（n=36）和观察组（n=36）。对照组给予FOLFOX方案治疗，观察组给予甲磺酸阿帕替尼+FOLFOX方案治疗。观察两组客观缓解率（ORR）、血清肿瘤标志物水平、GDF-15、IGFBP7、生存情况及不良反应发生情况。结果：观察组ORR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；化疗结束后，观察组GDF-15、IGFBP7、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原50（CA50）水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；随访2年，Kaplan-Meier曲线显示观察组累积生存率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX方案可以提升晚期CRC患者的ORR和累积生存率，降低GDF-15、IGFBP7及血清肿瘤标志物水平。

【关键词】 晚期结直肠癌 甲磺酸阿帕替尼 FOLFOX方案 血清肿瘤标志物

Effect of Apatinib Mesylate Combined with FOLFOX Regimen on Patients with Advanced Colorectal Cancer and Its Influence on Serum Tumor Markers/HE Tao， ZHOU Xiaoxing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： 0-042

[Abstract] Objective： To explore the effect of Apatinib Mesylate combined with FOLFOX regimen on patients with advanced colorectal cancer （CRC） and its influence on serum tumor markers， growth differentiation factor-15 （GDF-15） and serum insulin-like growth factor binding protein 7 （IGFBP7） levels. Method： A total of 72 patients with advanced CRC admitted to the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University and Nanchang County People's Hospital from January 2018 to January 2021 were selected as the study objects， and divided into control group （n=36） and observation group （n=36） according to different treatment regimen. The control group was given FOLFOX regimen， and the observation group was given Apatinib Mesylate + FOLFOX regimen. Objective response rate （ORR）， serum tumor markers levels， GDF-15， IGFBP7， survival situation and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The ORR of observation group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of GDF-15， IGFBP7， carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 50 （CA50） in observation group were significantly lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After 2 years of follow-up， Kaplan-Meier curve showed that the cumulative survival rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Apatinib Mesylate combined with FOLFOX regimen can improve the ORR and cumulative survival rate of patients with advanced CRC， and reduce the levels of GDF-15， IGFBP7 and serum tumor markers.

[Key words] Advanced colorectal cancer Apatinib Mesylate FOLFOX regimen Serum tumor markers

First-author's address： Department of Internal Medicine， the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.009

结直肠癌（CRC）是一种隐匿性消化道恶性肿瘤，确诊时多已发展至中晚期，手术治疗复发率较高，且容易发生局部转移[1-2]。为了减少CRC的复发和转移，临床上常以放化疗进行辅助治疗。目前，常用的化疗方案为FOLFOX方案，其在控制病情、抑制肿瘤细胞增殖方面具有较好的临床效果[3-4]，但容易出现获得性耐药，影响患者的治疗效果和远期生存情况。因此，探寻CRC的优化治疗方案迫在眉睫。甲磺酸阿帕替尼是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂[5]，其在胃癌晚期标准化疗失败患者中的应用效果良好[6]。近期有学者对晚期CRC患者使用甲磺酸阿帕替尼与FOLFOX方案联合治疗，发现该治疗方案能够提升临床效果，降低血清肿瘤标志物水平，延长患者生存时间[7]。另有研究发现，生长分化因子-15（GDF-15）、血清胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）在CRC患者中表达活跃，其含量影响着血清肿瘤标志物水平和CRC的进展[8]。但目前少有研究对化疗方案联合甲磺酸阿帕替尼对GDF-15、IGFBP7的影响进行探究。鉴于此，本研究将甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX方案应用于晚期CRC患者，旨在对其临床治疗效果和血清肿瘤标志物及GDF-15、IGFBP7的影响进行探究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将南昌大学第四附属医院与南昌县人民医院2018年1月—2021年1月收治的72例晚期CRC患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合CRC诊断标准[9]，且经病理学检查明确TNM分期为Ⅳ期；（2）美国东部肿瘤协作组体力状态得分为0～2分；（3）认知及沟通能力正常，能够配合研究。排除标准：（1）入组前3个月有抗肿瘤治疗史；（2）合并重度心血管疾病；（3）肿瘤发生脑转移；（4）存在直肠、肛门重度化脓性炎症性疾病；（5）有结肠、直肠手术史。根据不同治疗方案将患者分为对照组（n=36）和观察组（n=36）。本研究已经南昌大学第四附属医院与南昌县人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

对照组给予FOLFOX方案治疗，使用的化疗药物分别为奥沙利铂（生产厂家：连云港杰瑞药业有限公司，批准文号：国药准字H20103049，规格：

50 mg）、亚叶酸钙（生产厂家：广东星昊药业有限公司，批准文号：国药准字H20040612，规格：0.1 g）、

5-氟尿嘧啶（生产厂家：山西普德药业有限公司，批准文号：国药准字H20051113，规格：0.25 g）。

用法如下：治疗第1天，奥沙利铂使用剂量为85 mg/m2，输注时间为2～3 h，亚叶酸钙使用剂量为200 mg/m2，滴注时间2 h；随后，5-氟尿嘧啶使用剂量为600 mg/m2，输注时间为48 h；治疗第二天仅滴注亚叶酸钙（滴速和用量同前）、5-氟尿嘧啶。2周为1个疗程，治疗12个疗程。

观察组给予甲磺酸阿帕替尼（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g）+FOLFOX方案治疗，FOLFOX方案與对照组保持一致，甲磺酸阿帕替尼口服，500 mg/次，1次/d，治疗周期为12周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）客观缓解率（ORR）：治疗后1个月选择实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）评估两组患者的临床疗效。影像学检查提示肿瘤病灶消失，无新病灶出现，且维持4周及以上为完全缓解（CR）；影像学检查提示肿瘤最大直径之和缩小≥30%，维持4周及以上为部分缓解（PR）；影像学检查提示肿瘤最大直径之和增加<20%或缩小<30%为疾病稳定（SD）；影像检查提示有新病灶出现或肿瘤最大直径之和增加≥20%为疾病进展（PD）[10]。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）GDF-15、IGFBP7水平：治疗前、化疗结束后，选择患者肘静脉抽取空腹血液标本3 mL，以转速3 000 r/min，离心半径6 cm离心6 min后，取上层血清，使用酶联免疫法对GDF-15、IGFBP7水平进行检测。（3）血清肿瘤标志物水平：治疗前、化疗结束后，使用电化学发光法对两组患者血清中的癌胚抗原（CEA）、糖类抗原50（CA50）水平进行检测。（4）生存情况：通过电话、门诊对两组患者进行为期2年的随访，并对其生存情况进行比较。（5）不良反应发生情况：观察两组患者化疗期间出现的药物不良反应，包括免疫系统异常（骨髓抑制，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等指标降低）、消化道不良反应、脱发。

1.4 统计学处理

选择SPSS 22.0软件对本研究数据进行统计学分析。计数资料以率（%）描述，采用字2检验；计量资料均符合正态分布，用（x±s）表示，两组间对比采用独立样本t检验，组内对比采用配对t检验；生存曲线运用Kaplan-Meier法绘制，组间对比使用log-rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

对照组女14例（38.89%），男22例（61.11%）；年龄48～65岁，平均（55.86±6.31）岁；肿瘤部位：结肠26例，直肠10例。观察组女13例（36.11%），男23例（63.89%）；年龄48～64岁，平均（56.02±5.98）岁；肿瘤部位：结肠24例，直肠12例。两组上述基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组ORR对比

观察组患者ORR（55.56%）显著高于对照组（27.78%），差异有统计学意义（字2=5.714，P=0.017），见表1。

2.3 两组GDF-15、IGFBP7水平对比

两组患者治疗前GDF-15、IGFBP7水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；化疗结束后，两组患者GDF-15、IGFBP7水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血清肿瘤标志物水平对比

两组患者治疗前血清肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；化疗结束后，两组患者血清肿瘤标志物（CEA、CA50）水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况对比

两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.6 两组生存情况分析

随访观察2年，观察组患者存活14例，对照组患者存活9例，Kaplan-Meier曲线显示观察组患者累积生存率（38.89%）高于对照组（25.00%），差异有统计学意义（log-rank 字2=5.211，P=0.022），见图1。

3 讨论

对晚期CRC患者而言，放化疗在其治疗过程中占据重要地位。目前，其一线治疗方案为FOLFOX方案，治疗主要药物为奥沙利铂，可通过阻碍肿瘤细胞的DNA合成起到抗肿瘤作用[11]，经该方案治疗后患者的临床症状可得到明显改善，但随着用药时间的延长，患者耐药性增加，治疗效果受到影响。因此，对当前治疗方案进行优化是极为必要的。甲磺酸阿帕替尼为我国自主研发的酪氨酸激酶抑制剂，属于VEGF抑制剂的一种[12-13]。已有研究证实，VEGF抑制剂对改善肿瘤微环境具有良好效果[14]，且在胃癌晚期患者中的临床效果较好[15]。但少有研究对其与FOLFOX方案联合在晚期CRC患者中的应用效果进行探究。基于以上背景，本研究在晚期CRC患者的治疗中将甲磺酸阿帕替尼与FOLFOX方案联合使用，以期进一步优化晚期CRC患者的临床治疗方案。

对晚期CRC患者而言，治疗的主要目标为减少淋巴结转移，控制病情，延长生存时间，提高存活率。本研究显示，观察组ORR和累积生存率均显著高于对照组，提示联合治疗可以有效提升晚期CRC患者ORR，改善生存情况。可能是因为甲磺酸阿帕替尼为VEGF抑制剂，能够抑制患者体内血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的表达，从而阻碍肿瘤新生血管的生成，有效防止肿瘤的扩散，减轻肿瘤细胞对周围组织的侵袭[16]。同时，甲磺酸阿帕替尼可以使患者机体对奥沙利铂、氟尿嘧啶等化疗药物的敏感性增强，从而提高化疗效果，进而改善患者的疾病控制情况和生存情况[17]。

IGFBP7、GDF-15在CRC患者中表达活跃，且能够影响血清肿瘤标志物的表达，与肿瘤的进展、病情严重程度密切相关[18-20]。本研究显示，观察组GDF-15、IGFBP7、CEA、CA50水平均显著低于对照组，提示联合治疗可以有效降低患者的血清GDF-15、IGFBP7水平和肿瘤标志物水平。可能是因为甲磺酸阿帕替尼可以通过阻断磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B信号通路抑制癌细胞的增殖分化，从而促进癌细胞的凋亡。GDF-15、

IGFBP7在癌细胞增殖活跃时处于高表達状态，在癌细胞增殖受抑后，GDF-15、IGFBP7水平随之降低，而CEA、CA50的表达与GDF-15呈正相关，在血清GDF-15水平下降时，CEA、CA50水平亦较低[21]。另外，本研究两组治疗期间的不良反应比较差异均无统计学意义，提示联合治疗具有较高安全性。肖俊娟[22]的研究也表示，使用甲磺酸阿帕替尼治疗的结直肠癌患者，其发生的不良反应均在减量或停药后缓解、恢复，安全性较高。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX方案可以提升晚期CRC患者的ORR和累积生存率，降低GDF-15、IGFBP7、血清肿瘤标志物水平。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文編辑：陈韵）