老年急性髓系白血病发病机制的研究进展

候雪婷, 王圣勇, 顾培馨, 鲍计章

(上海中医药大学附属市中医医院, 上海 200017)

老年急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的血液肿瘤,中位发病年龄在68岁左右[1]。美国癌症协会(American Cancer Society)预计2023年将有20,380例新发AML病例,其中大多数将发生在成年人中,并且预计将有11,310例AML死亡病例,几乎全部发生在成年人中。AML是成人中最常见的白血病死因,其发病率随着人口老龄化的不断增加而呈上升趋势。AML在包括中国、日本和欧洲在内的许多其他国家的发病率也在增加,是一种具有全球性公共卫生影响的难以治愈的疾病。

随着年龄的增长,人体的造血系统也发生了重要的变化。在老年人中,骨髓干细胞的数量和功能逐渐下降,造血微环境受到影响,造血干细胞的增殖和分化存在不同程度的紊乱。这些变化导致老年AML患者的骨髓环境异常,使得AML的发展受到不良因素的影响,进而促进AML的发生。

基因突变和表观遗传学异常是AML发生的重要因素,而老年AML患者往往伴随多种不良的细胞遗传学改变。例如,老年AML患者常常出现复杂的染色体异常和基因突变,如FLT3、NPM1、TP53等基因的变异,这些改变会影响细胞的增殖、分化和凋亡,促进AML细胞的异常增长和存活。

此外,老年AML患者的免疫功能也受到一定程度的损害,机体的抗肿瘤免疫应答减弱,导致AML细胞逃避免疫监控,进而增殖和扩散。甚至肿瘤微环境在老年AML的发病过程中也扮演着重要角色,AML细胞与周围细胞相互作用,激活信号通路,增强细胞增殖和存活的信号,从而推动AML的进展。尽管在过去几十年中,对AML的发病机制进行了广泛深入的研究,取得了显著进展,包括细胞遗传学、免疫学、分子生物学等方面的突破。然而,老年AML作为一种复杂多变的疾病,其发病机制仍然需要进一步研究。深入了解老年AML的发病机制将为寻找更有效的治疗方法和预防措施提供重要的理论基础,为老年AML患者带来更多希望和福音。

老年AML的发病机制是非常复杂的,涉及到多种遗传和环境因素的相互作用。现有研究表明,其机制可能与基因突变、表观遗传学异常、染色体易位,DNA损伤、免疫遗传学调控有关。只有深入了解发病机制,才能开发更精准安全的治疗方法,为AML患者提供更加个体化和有效的治疗选择。本综述将重点关注最近的老年AML的发病机制研究进展。

1 基因突变

据现代研究表明,老年白血病患者中常伴有一种或多种基因突变,了解具体的突变基因是个体化治疗的前提[2]。最常见的基因突变包括NPM1(核磷酸酰胺结合蛋白 1)、FLT3(类FMS酪氨酸激酶 3)、IDH1/2(异柠檬酸脱氢酶 1/2)、DNMT3A (DNA甲基转移酶 3 alpha)等[3]。

NPM1是编码核仁蛋白核磷酸酰胺(nucleophosmin)的基因,在细胞生长和增殖等多种细胞过程中发挥作用[4]。NPM1突变是AML中最常见的突变之一,尤其在无明显染色体异常的AML患者中较为常见,且部分AML患者NPM1突变的同时也存在克隆性造血细胞增生相关突变(CHOP突变),而CHOP突变被发现与更差的临床结局相关[5]。NPM1突变可以导致核仁蛋白核定位信号(nuclear localization signal)缺失或改变,从而使核仁蛋白从细胞核转移到细胞质中,并与其他蛋白质相互作用,影响细胞分化、增殖和凋亡等过程。NPM1突变被认为是一个良性预后因素,在化学诱导缓解后接受巩固治疗可以达到较高水平持久缓解率(long-term remission rate)。FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)是一种酪氨酸激酶受体酪氨酸/苏氨酸激酶,通常包括内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)和点突变(point mutation)两种类型。FLT3突变可以导致FLT3信号通路的异常激活,促进白血病细胞的生长和增殖,同时也可能对AML的预后产生不良影响。Marie Sabatier[6]研究表明,转录因子C/EBPα可能通过调节脂肪酸代谢途径和脂质氧化应激来影响FLT3突变型白血病细胞的生存和死亡,为新型治疗策略和药物开发提供了潜在的靶点。IDH1/2是酮戊酸脱氢酶家族的成员,参与细胞代谢和能量产生。IDH1/2突变在AML中相对较常见,产生的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)导致IDH1/2蛋白酶活性异常,从而使细胞代谢通路发生改变,并可能对AML的预后产生不良影响。DNMT3A是一种DNA甲基转移酶,是一种经常发生的早期突变。据报道,超过22%的AML患者存在DNMT3A基因突变。DNMT3A突变可能会导致异常的DNA甲基化模式,从而对细胞分化和自我更新等过程产生影响。除此之外,还有其他一些与老年白血病相关的基因变异,如miR-155的高表达与白血病细胞的增殖和凋亡抑制相关。TET2的基因能够在白血病干细胞中发挥抑制作用,防止其增殖和分化,从而有助于防止AML的发生。DNA去甲基化治疗后,AML细胞中出现了甲基化和转录组变化,涉及到多个生物学通路[7],如RAS、JAK/STAT等信号通路的异常活化都与白血病细胞的增殖和生存相关。

最近的研究还发现,转录因子FOXP1和SAFB的表达、RUNX1基因体细胞外显子缺失,以及DDX41和TP53基因突变均在AML发生发展过程中起到重要作用[8-10]。CPX-351在治疗中危到高危或继发性AML患者中具有更好的疗效和安全性,尤其是在中危到高危患者亚组中[11]。

2 表观遗传学异常

表观遗传学在老年白血病的发生中起到重要作用。表观遗传学是指一种修饰过程,其不改变DNA序列,但可以影响基因表达,从而在细胞增殖、分化、凋亡等生物学过程中发挥作用。DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学改变是导致基因沉默和癌基因表达的主要机制。老年AML患者中TET2、DNMT3A、IDH1/2、ASXL1等基因的突变与表观遗传学异常密切相关。这些基因的突变导致DNA甲基化和去甲基化等表观遗传学过程的异常,不同的DNA甲基化调控基因突变在AML患者中具有不同的临床特征和预后意义。例如BCL7A基因的甲基化水平增加导致其转录水平降低,从而促进AML细胞的增殖和存活。DNMT1在AML细胞中的表达受到非催化机制的调控,可能成为潜在治疗靶点[12]。研究发现miRNA表达异常与AML的发病机制有关[13]。TET2突变与较低的年龄段、较高的白细胞计数、较低的细胞成熟度和较好的患者获得性完全缓解(CR)率相关;而DNMT3A突变则与较高的年龄段、较高的白细胞计数、较低的细胞成熟度和较差的CR率相关。Akshmi Reddy Palam等通过使用小鼠模型进一步研究发现,DNMT3A通过调控PI3激酶通路来影响造血稳态和髓系细胞分化,失去DNMT3A会导致PI3激酶通路的激活,从而引发下游信号通路的异常激活,对造血稳态和髓系细胞分化产生负面影响[14]。此外,ASXL1和IDH1/2突变也与AML患者的临床特征和预后有关。这些异常可以促进白血病干细胞的增殖和自我更新,影响细胞增殖、分化和凋亡,可能是白血病发展的重要驱动因素。

此外,诊断性遗传学对老年AML患者的最小残留病(MRD)状态和生存结果有显著影响。有利风险遗传的患者MRD阳性率较低,在移植后生存率较高,而有不利风险遗传的患者MRD阳性率较高,在移植后生存率较低[15]。

3 染色体易位

染色体易位(chromosomal translocation)是AML中最常见的分子机制之一,其涉及的不同染色体易位可导致不同的融合基因形成。这些融合基因编码的融合蛋白对细胞的正常功能产生影响,从而促进AML的发生。例如,t(15;17)染色体易位是M3型AML中最典型的例子。除此之外,还有其他染色体易位如t(8;21)和inv(16)等,这些染色体易位涉及到特定的融合基因。这些融合蛋白干扰了正常的细胞分化和增殖调控机制,对AML的发病和发展起着关键作用。此外,在染色体inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)异常的AML患者中,研究结果显示出一些特殊的临床特征,如较高的中位年龄、较高的白细胞计数、较高的骨髓增生度和较低的患者获得性完全缓解(CR)率。

4 DNA损伤

在老年AML中,现研究已经表明,相比健康人群而言,造血干细胞中的DNA损伤水平通常较高。因此,DNA损伤也是其重要的病理生理机制。其常见的氧化应激、环境毒素和辐射暴露等原因都会导致DNA损伤,比如单链断裂、双链断裂、或者碱基损伤等[16]。

当DNA损伤无法及时修复时,细胞可能会累积大量的DNA损伤,从而导致基因突变和染色体畸变。这些突变可能发生在白血病相关基因中,如造血细胞分化、增殖和凋亡调控的基因,从而促进AML细胞的发展和扩散。此外,涉及DNA修复机制的特定基因,如TP53和ATM,在老年白血病患者中经常发生突变。这些基因的突变可能导致DNA修复机制的功能受损,从而使细胞更加容易受到DNA损伤的累积,增加AML的发生风险。老年白血病患者中可能还存在其他与DNA损伤和修复有关的因素,如细胞内抗氧化系统的下降、DNA修复酶的降低以及DNA甲基化的异常等[17]。这些因素可能导致DNA损伤的累积和修复的障碍,且DNA损伤和基因突变可以相互作用,从而促进老年AML的发生和发展。

此外,14q32染色体区域上的ATG2B/GSKIP基因重复复制(duplication)与早期克隆造血和骨髓肿瘤有相关性。而且研究发现该基因重复复制可导致个体早期克隆造血现象的发生,进而增加发生AML的风险。

5 免疫遗传学调控

免疫遗传学调控是AML发病机制的重要组成部分。免疫遗传学调控包括T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)的基因重排以及免疫检查点等。近年来,越来越多的证据表明,TCR和BCR的重排与AML的发病和进展相关[18]。老年人免疫系统衰老可能与白血病的发生有关,T细胞亚群的异常分布和功能降低可能与老年白血病的发生有关。而NK细胞是一类具有自主杀伤肿瘤细胞能力的免疫细胞,因此在血液系统恶性肿瘤的治疗中具有潜在的应用前景。

总之,虽然目前AML的发病机制还不完全清楚,但随着分子生物学和基因组学等技术的发展,我们已经逐渐了解了一些AML发病机制的关键分子事件和通路。这些研究成果为寻找AML的有效治疗方法提供了理论基础,也为未来AML治疗方法的发展提供了新的思路和方向。