脓毒症性急性肾损伤的发病机制及诊疗的研究进展

谢小芳, 余秉昌, 符 娟

(1.海南医学院附属海南医院感染科, 海南 海口 570300 2.海南西部中心医院重症医学科, 海南 儋州 571700)

根据2021年最新指南定义,感染后机体对该反应失衡进而导致器官功能障碍的疾病即脓毒症,可导致休克或死亡,危及生命[1]。随着脓毒症研究的不断深入,至2011年,脓毒症的诊断率提高170%,而同期肺炎诊断率下降22%,故有学者认为并非所有确诊脓毒症的患者均患该病。随着脓毒症病情的不断发展,并发症发生率随之升高,其中急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)为并发症中最常见疾病,且具有高死亡风险。我国对于AKI的多中心横断面调查结果显示,AKI在住院患者中的患病率约为2%,AKI为多种因素导致的肾功能下降,为一种对多系统多器官造成严重影响的临床重症,主要表现为肾功能快速下降、内环境失衡以及代谢产物累积于体内。相关流行病学研究显示,在ICU患者中脓毒性休克与严重脓毒症为患者发生AKI的主要原因,脓毒症患者发生AKI后,其他脏器受损,导致多器官功能障碍,进而在一定程度上增加死亡率[2]。脓毒症性AKI患者主要特征为急性肾衰竭(acute renal failure,ARF),以血液过滤不完全导致离子、尿液等物质调节障碍为主要表现,病情进展导致脓毒症严重程度不断增加,患者死亡风险也随之增加[3]。目前脓毒症性AKI已成为重大医疗问题之一,如何提升疗效及改善预后为现阶段亟待解决的问题,随着临床研究的不断深入,人们对于该病又有了新的认识,基于此,本研究将对脓毒症性AKI诊疗相关策略进行阐述。

1 脓毒症性AKI的发病机制

大数据分析结果显示,脓毒症可导致患者器官衰竭,而器官衰竭正是患者预后较差的重要原因[4]。若患者未得到及时治疗,将导致休克、器官衰竭,严重情况下将导致患者死亡。相关数据调查显示,脓毒症患者在重症监护病房(intensive care unit,ICU)死亡人数中占比较高,为老人(65～75岁)及儿童(1～4岁)死亡的原因之一[5]。脓毒症具备高发病率与高病死率,为急诊与ICU常面临的问题,合并AKI易进展为慢性肾脏病,终末期肾脏病。机体炎症、微血管功能障碍、血流动力学改变等为脓毒症性AKI病理、生理研究的主要方向,其发病机制与肾小球堵塞、炎症反应等多种因素相关。多种因素相互作用通过对肾内血流动力学进行改变,使炎性细胞浸润、内皮细胞功能紊乱进而造成肾损伤。既往研究认为脓毒症患者发生AKI的主要发病机制为肾血管收缩导致肾脏局部缺血[6],但相关结论不断受到质疑,现阶段的观点表明:脓毒症性AKI为血管收缩、舒张失衡以及肾脏充血、缺血共同作用导致,由此可解释对脓毒症性AKI患者进行单纯血流动力学参数调节预防效果不佳的原因。另有研究表明,细胞因子可直接对肾脏实质细胞造成损伤,导致血管收缩、微血栓进而加重脓毒症性AKI[7];相关研究在脓毒症性AKI患者活检标本中发现了肾小管上皮细胞凋亡,将脓毒症患者的血浆对体外培养的足细胞与肾小管上皮细胞进行刺激可诱发凋亡,由此表明脓毒症性AKI与肾小管上皮细胞凋亡存在一定相关性,为目前临床治疗该病与预后改善提供新的研究方向[8]。总之,脓毒症性AKI患者的发病机制为灌注不足、炎症、肾小管损伤适应、肾小管上皮细胞凋亡、微循环障碍、能量反应等共同作用。

2 脓毒症性AKI的诊断

临床对脓毒症性AKI进行诊断时,须在排除其他原因导致AKI的情况下,同时满足脓毒症与AKI的诊断标准[9]。现阶段对于脓毒症性AKI的生物学标记物主要包括中性粒细胞明胶酶相关脂钙素(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)与肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid-binding protein,L-FABP)。IL-18在AKI患者尿液中含量增加至正常水平的几倍,在12h后分别达25倍,可对AKI发生天数进行预测。病变与正常肾组织中均存在L-FABP表达,但经肾小球滤过与重吸收后其在正常群体中无法被检测到。通常情况下,NGAL在人体中的含量极低,当肾脏受损后其高表达,其预测时间较一些标志物早,且其可诱导肾脏上皮细胞形成,可作为诊断AKI及恢复的良好标记物[10]。脓毒症诊断的前提为感染,但并非所有感染患者均为脓毒症,目前序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)为诊断脓毒症的指标之一,当患者发生感染且SOFA评分变化>2分时,其确诊为脓毒症的概率较高,此时病死率增加2倍甚至更多,脓毒症诊断标准:可疑或确诊感染以及SOFA≥2分,但对于非ICU科室诊断脓毒症,临床引入快速序贯性器官功能衰竭评分(quick sequential organ failure assessment,qSOFA),包括收缩压(systolic blood pressur,SBP)≤100mmHg、呼吸频率(respiratory rate,RR)≥22次/min以及格拉斯哥(glasgow coma score,GCS)评分≤13分[11]。AKI诊断则根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)标准:持续6h尿量<0.5mL·kg-1·h-1或48h内血肌酐(serum creatinine,SCr)水平上升≥0.3mg/dl(≥26.5μmoL/L)(或SCr水平超过基础值的1.5倍及以上且明确或经推测上述情况发生在7日内)。该标准考虑SCr相对变化与绝对水平,并涵盖尿量检测,在一定程度上减少因临床指标不足而造成误诊与漏诊,为现阶段较为全面的诊断标准[12],与传统AKI诊断标准相比,该标准提前对肾功能受损情况进行诊断,有利于早期治疗。临床对于脓毒症与AKI的诊断具有双向作用,脓毒症可导致AKI,反之患有AKI的患者发生脓毒症的风险也大幅增加[13]。

3 脓毒症性AKI的治疗进展

脓毒症性AKI因各种细胞因子及炎性介质的释放导致抗炎及促炎反应失衡,肾脏为最易受累的器官。目前临床对于脓毒症患者的指标主要以支持治疗为主,但病死率仍居高不下,分析其原因可能为:①器官损伤、恶化的机制未完全清晰;②未能及时获取感染与全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)诊断结果,确诊及治疗时间不及时,因此疗效不佳。目前较为权威的脓毒症治疗方式主要分为复苏与后期管理两个阶段,分别应用广谱抗菌药物治疗及透析治疗、肺保护性通气等器官管理。

3.1针对脓毒症性AKI常规的治疗:ICU将急危重症患者集中治疗、在人力物力上保证患者得到最佳治疗,尽管如此,ICU患者病死率仍居高不下,数据调查显示ICU中有59.0%的患者患有感染性疾病,其中感染性休克与脓毒症占比最高,约30%。对于脓毒症的治疗限于支持性与症状性治疗,主要的对症支持治疗包括应用免疫球蛋白、抗休克等综合治疗措施。相关指南建议,选择性改变肾血流量的药物目前未能对ARF自然后果进行改变且需避免患者处于低血压情况,维持血管容量、心排血量及动脉压。早期治疗的重要措施为液体复苏,其目的在于对有效血容量进行维持以增加患者组织氧供及心排血量,早期治疗黄金时间为患者入院时,第一个6h内复苏目标为尽快将CVP达到8～12mmHg。目前临床脓毒症患者仍存在较高病死率,其发生原因主要包括:①器官恶化及损伤的发生机制未得到明确解释;②临床未及时获取因感染及SIRS的证据进而导致治疗延误,患者或错过最佳治疗时间。对于脓毒症导致的组织低灌注,在确诊后的3h内根据患者情况完成初始液体复苏,后对患者血流动力学进行动态评估,明确下一步治疗方案,若患者血压在复苏期及以后仍较低,则使用推荐的去甲肾上腺素(血管活性药物)保证平均动脉压>65mmHg。在患者确诊为脓毒症的60min内,留取菌源学标本后立即进行经验性抗感染治疗(抗生素使用)。

3.2针对脓毒症性AKI肾小管上皮细胞凋亡的治疗:肾小管上皮细胞凋亡为脓毒症性AKI发病机制之一,当细胞严重损伤且生存、坏死难以维持时,通过凋亡通路进行调节可在一定程度上改善细胞损伤。研究显示脓毒症性AKI患者经毛地黄黄酮治疗后谷胱甘肽(GSH)水平增加,原位末端标记(TdT-mediated dUTP-biotin nick end labeling assay,TUNEL)染色结果以及病理结果表明毛地黄具有降低caspase-3活化、减少肾脏凋亡以及增加Bcl-2表达的作用。血管紧张素(angiotensin,Ang)Ⅱ可对脓毒症患者肾功能造成损伤且已被证实,相关试验表明,血糖过高同样会产生过度AngⅡ,两者共同作用对肾微循环造成损伤,进而增加细胞凋亡同时对细胞增殖进行抑制,若有权威研究证明两者互相抑制,则对于血糖偏高的脓毒症患者进行血糖控制或可在一定程度上缓解或阻止肾损伤[14]。法舒地尔具有减少再灌注损伤与心脏、大脑缺血的作用,法舒地尔治疗脓毒症的作用机制为活化PI3K/Akt/丝氨酸信号通路,减少细胞凋亡,降低SCr与尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平,进而起到减少肾上皮细胞凋亡以及改善肾功能的作用。此外,相关物质调节凋亡在脓毒症AKI治疗中同样值得关注,在动物实验中,采用低剂量血管加压素治疗可减少全身炎症反应、肾脏损伤以及肾小管上皮细胞凋亡[15]。谷氨酰胺对于肾小管上皮细胞凋亡的抑制作用通过阻碍14-3-3蛋白的激酶磷酸化完成,起到在AKI中保护肾脏的作用[16]。

3.3针对脓毒症性AKI炎症治疗及免疫治疗:脓毒症性AKI与炎症反应相关的生物标志包括IL-18、IL-17A、骨桥蛋白(osteopontin,OPN)、IL-33等,其中IL-18可对早期与儿童AKI进行预测,IL-17A则可作为判定脓毒症性AKI预后情况的指标,临床则根据OPN预测危重症患者死亡风险,与胱抑素-C(Cystatin C,Cys-C)联合具有更好的预测价值,IL-33则具有保护器官的作用[17]。免疫调节在临床中逐渐受到重视,激肽释放酶抑制凋亡同时减少单核巨噬细胞及间质中性粒细胞浸润,具有保护肾脏、减少超氧化物形成与降低髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性的作用。另外,采用肝细胞相关生物抑制剂或化学试剂对炎症进行抑制可在一定程度上对肾损伤进行改善。

脓毒症性AKI患者炎症介质与氧化应激物质会进一步促进肾脏损伤,因此缓解肾损伤恶性循环进程的有效方式之一即清除氧化物以及炎性介质。肾替代治疗(renal replacement therapy,RRT)抑制全身炎症反应并对炎症介质进行有效清除,减轻液体负荷,改善血流动力学。剂量个性化且集中的早期RRT为现阶段临床治疗的重要手段,该治疗方式有助于提升恢复效果,减少透析依赖。ARF患者能量消耗高、代谢水平高,若发生营养不良将导致其死亡风险大幅上升,RRT优势在于可补充患者机体所需营养与蛋白质,缺点则为其增加患者蛋白质丢失发生风险,因此临床需对肠内营养与RRT进行合理应用以减少患者全身炎症反应,促进患者恢复,进而达到改善预后的目的。

胸腺肽α1、乌司他丁可对患者特异性与非特异性免疫进行调节,在脓毒症免疫治疗中应用较为广泛,有研究将两种药物联合对脓毒症患者进行治疗,结果显示两种药物可促进抗炎-促炎失衡修复并对免疫细胞凋亡进行抑制,免疫改善效果显著。

3.4针对脓毒症性AKI的分子生物学治疗:治疗脓毒症性AKI的另一思路即采用caspase抑制剂,其不仅可对炎症反应进行抑制,还能阻止凋亡细胞死亡,减少器官再灌注损伤及器官缺血的情况,但目前对于该治疗药物在临床中的应用仍处于探索阶段[25]。另外,凋亡信号调节因子-1(apoptosissignal-regulating kinase-1,ASK-1)为凋亡引起的激酶,目前多项研究证实其与细胞分化、生存等多种细胞功能存在密切联系,且可对炎症反应产生影响。若对ASK-1通路进行干预则可在一定程度上起到缓解肾小管凋亡的作用,临床可对ASK-1进行深入研究,为脓毒症性AKI的治疗提供新思路。另一方面,ASK-1还可对单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)进行调节,在白细胞浸润与AKI炎症反应中具有重要作用。

4 小结与展望

AKI为脓毒症患者病死率升高的重要原因,明确脓毒症性AKI患者发病机制、病理生理学、生物标志物并积极采取针对性措施进行治疗有利于脓毒症性AKI患者的预测及治疗,有利于患者预后的改善。目前对于脓毒症性AKI的新型治疗方式探索已成为探究热点,对脓毒症性AKI的治疗也已经有了进一步的探究,但临床更需大样本量前瞻性研究并根据脓毒症性AKI患者特点选择合适的新型治疗方式,为治疗脓毒症性AKI患者提供依据以期提升治疗效率,促进脓毒症性AKI的早期诊断、检测、治疗,进一步改善患者预后。