盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6 种中药注射液配伍稳定性研究

★ 刘玲 任琦 罗新新 陶松 徐娟（.江西省人民医院 南昌 0006；.江西省药品检验检测研究院 南昌 009；.南昌大学第一附属医院 南昌 0006）

冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种血栓性疾病，临床上比较常见，多发病于中老年群体，与患者饮食习惯、不良情绪、季节变化等有一定关系［1-2］。患者主要的临床表现为胸部疼痛，伴有出汗、恶心症状，重时会休克，给患者的生命健康带来严重威胁。在冠心病治疗过程中，抗血小板治疗方式在冠心病的临床治疗过程中具有十分重要的意义，且效果显著。

盐酸替罗非班是一种最新研发的血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板激活及聚集过程均具有显著的阻碍作用，有效抑制血栓发生率，显著降低病死率和顽固性缺血的综合发生率［3-5］。对于平时血压、血脂等控制效果不佳的高龄冠心病患者及病史较长的冠心病患者，往往合并多种神经或血管病变，仅仅给予西药治疗难以取得理想效果，临床上往往选择与中药注射液联合使用。我院治疗冠心病一般可选用盐酸替罗非班氯化钠注射液与活血化瘀型中药注射液联合治疗冠心病。因中药注射剂成分相对较为复杂，临床使用过程中对配伍选择具有较高的要求，临床常用中药注射剂如丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液、灯盏细辛注射液等说明书中仅提供了推荐使用溶媒及溶媒剂量，并未提示是否可以与盐酸替罗非班氯化钠注射液进行配伍使用。然而，通过文献检索目前并未发现关于盐酸替罗非班氯化钠注射液与临床联用的丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液、灯盏细辛注射液等中药注射剂配伍稳定性相关研究。因此，本研究选取临床上联合用药频率较高的6 种注射剂，采取在室温（25 ℃）条件下考察各组配伍溶液不同时间点外观性状、pH 值、可见异物、不溶性微粒数等相关情况［6-10］，为临床治疗冠心病合理使用盐酸替罗非班氯化钠注射液提供更多的参考依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

GWJ-4A 型智能微粒检测仪（天津天大天发科技有限公司）；HS-1800H-U 水平净化工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；TB-2 澄明度检测仪（天津大学精密仪器制造）；FE28 pH酸度计（METLER-TOLEDD公司）；紫外可见分光光度计（日本岛津公司）。

1.2 试药

盐酸替罗非班氯化钠注射液（100 mL；5 mg/按C22H36N2O5S 计，远大医药＜中国＞有限公司，批号220902）；0.9% 氯化钠注射液（250 mL∶2.25 g，江西科伦药业有限公司，批号D22060908）；丹红注射液（步长制药有限责任公司，批号22051038，规格10 mL/支）；苦碟子注射液（通化华夏药业有限责任公司，批号211007，20 mL/支）；银杏达莫注射液（贵州益佰制药股份有限公司，批号20210201，10 mL/支）；注射用红花黄色素（山西德元堂药业有限公司，批号21120204869，150 mg含红花黄色素80 mg）；参麦注射液（神威药业有限责任公司，批号220311F2，100 mL/瓶）；灯盏细辛注射液（云南生物谷药业股份有限公司，批号20211237，10 mL/支）。

2 方法

2.1 药物配伍

所有药物均按照临床常用医嘱配置，溶媒选择和配置浓度情况见表1。药物配置在我院静脉配置中心水平层流台内完成，所有试验组样品按照表2配伍，每组样品准备6 份。

表1 盐酸替罗非班氯化钠注射液及丹红注射液等6种中药注射液用量

表2 盐酸替罗非班氯化钠注射液及丹红注射液等6种中药注射液配伍方法

2.2 检测方法

2.2.1 配伍溶液外观性状 取盐酸替罗非班氯化钠注射液成品输液及丹红注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、苦碟子注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、银杏达莫注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、注射用红花黄色素与盐酸替罗非班氯化钠注射液、参麦注射与盐酸替罗非班氯化钠注射液、灯盏细辛注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液6 种配伍溶液各5 mL，放置在清洁透明的具塞纳氏比色管中，于0、1、2、4、6 h 观察其溶液澄明度及颜色变化，-表示无明显变化，+表示有颜色变化或者产生沉淀。

2.2.2 pH 值检查 采用pH 检测仪器测定盐酸替罗非班氯化钠注射液成品输液及丹红注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、苦碟子注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、银杏达莫注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液、注射用红花黄色素与盐酸替罗非班氯化钠注射液、参麦注射与盐酸替罗非班氯化钠注射液、灯盏细辛注射液与盐酸替罗非班氯化钠注射液各配伍溶液放置0、1、2、4、6 h 时pH 值，计算各时间点的RSD进行统计学分析。

2.2.3 配伍溶液可见异物稳定性检查 取上述6 组配伍溶液，分别于室温放置0、1、2、4、6 h 后，参照可见异物检查法（2020 年版《中国药典》），判断是否符合规定。

2.2.4 各配伍溶液不溶性微粒数的测定 参照2020 年版《中国药典》不溶性微粒检查法和评判标准，室温环境下测定盐酸替罗非班氯化钠注射液与上述中药注射剂配伍后混合液0、1、2、4、6 h的不溶性微粒数，记录≥10 μm 和≥25 μm 的微粒数目，判断是否符合规定（每1 mL 中含10 μm 及10 μm 以上的微粒数不得超过25 粒，含25 μm 及25 μm 以上的微粒数不得超过3 粒）。

2.2.5 测定波长的选择 取盐酸替罗非班氯化钠注射液适量，以0.9%氯化钠注射液为空白对照，于205～400 nm 波长内进行紫外扫描。结果表明，盐酸替罗非班在225 nm 波长处有最大吸收，而空白对照溶液无干扰，故选择225 nm 作为盐酸替罗非班氯化钠注射液的检测波长。见图1。

图1 盐酸替罗非班氯化钠注射液紫外吸收光谱图

2.2.6 配伍液紫外吸收图谱考察 将配伍液AB1分别以0.9%氯化钠溶液、盐酸替罗非班氯化钠溶液、丹红注射液的氯化钠溶液为空白对照，在波长205～400 nm 范围内扫描得紫外吸收图谱，最大吸收波长为225 nm。同理将配伍液AC1、AD1、AE1、AF1、AG1溶液分别以0.9%氯化钠溶液、盐酸替罗非班氯化钠溶液、苦碟子注射液的氯化钠溶液、银杏达莫注射液的氯化钠溶液、注射用红花黄色素的氯化钠溶液、参麦注射液的氯化钠溶液、灯盏细辛注射液的氯化钠溶液为空白对照，在波长205～400 nm 范围内扫描得紫外吸收图谱，最大吸收波长为225 nm。见图2。

图2 配伍液AB1、AC1、AD1、AE1、AF1、AG1紫外吸收光谱图

2.2.7 配伍溶液最大吸收光谱吸收度考察 采用紫外分光光度计检测配伍溶液AB1、AC1、AD1、AE1、AF1、AG1放置0、1、2、4、6 h 时在最大吸收光谱处的吸收度A 值，计算各时间点的RSD并进行统计学分析。

3 结果

3.1 性状

根据临床常用量医嘱按 “2.1” 项下药物配伍后的溶液，置于常温（25 ℃）观察，不同时间点配伍溶液的澄明度、色泽变化见表3。结果表明，各配伍溶液在6 h 内性状均无显著变化，无沉淀、结晶，配伍后均为淡黄色澄明液体。

表3 盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6种中药注射液配伍后溶液放置不同时间的外观变化

3.2 各配伍溶液pH 值

以盐酸替罗非班氯化钠注射液为参比，与丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液、灯盏细辛注射液等配伍时，pH 值无明显变化，且6 h 内保持稳定。见表4。

表4 盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6种中药注射液配伍后pH值变化情况

3.3 各配伍溶液可见异物

以盐酸替罗非班氯化钠注射液为参比，与丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液、灯盏细辛注射液等药品配伍时，各配伍溶液在放置6 h 内，均无检出明显可见异物，符合《中国药典》要求。见表5。

表5 盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6种中药注射液配伍后可见异物变化情况

3.4 各配伍溶液不溶性微粒

以盐酸替罗非班与0.9%氯化钠注射液配伍后为参比，分别与丹红注射液、苦碟子注射液、注射用红花黄色素、灯盏细辛注射液配伍时，不溶性微粒亦符合《中国药典》规定；但分别与银杏达莫注射液、参麦注射配伍后6 h 内的不溶性微粒均超出《中国药典》规定限度。见表6。

表6 盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6种中药注射液配伍后不溶性微粒变化情况 粒

3.5 配伍溶液最大吸收波长处吸光度考察结果

分别以0.9%氯化钠溶液、盐酸替罗非班氯化钠溶液、丹红注射液的氯化钠溶液、苦碟子注射液的氯化钠溶液、银杏达莫注射液的氯化钠溶液、注射用红花黄色素的氯化钠溶液、参麦注射液的氯化钠溶液、灯盏细辛注射液的氯化钠溶液为空白对照，在225 nm 最大波长处测得0、1、2、4、6 h吸光度，结果表明各配伍溶液在放置6 h 内吸光度无明显变化，含量未见明显改变。见表7。

表7 盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液等6种中药注射液配伍后吸光度变化

4 讨论

注射液的配伍稳定性是临床应用中极为重要的一个环节，决定着患者的用药安全［11-13］。本研究通过对盐酸替罗非班氯化钠注射液与临床联合应用的丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液、灯盏细辛注射液等6 种中药注射剂配伍稳定性进行研究，通过直观观察法、澄明度观察、不溶性颗粒检测、酸碱度检测等相关项目，观察其稳定性是否发生改变。

研究结果表明，盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液、苦碟子注射液、银杏达莫注射液、注射用红花黄色素、参麦注射液与灯盏细辛注射液配伍后，各配伍溶液在6 h 内性状均无显著变化，无沉淀、无结晶，无明显可见异物，pH 值无明显变化，药物含量无明显变化。与银杏达莫注射液、参麦注射配伍后6 h 内的不溶性微粒均超出《中国药典》规定限度。因此，盐酸替罗非班氯化钠注射液与丹红注射液、苦碟子注射液、注射用红花黄色素、与灯盏细辛注射液配伍稳定，联用时无需冲洗输液管路。与银杏达莫注射液、参麦注射液配伍不稳定，联用时应在使用前后冲洗输液管路。

临床治疗冠心病使用盐酸替罗非班氯化钠注射液，可以配伍丹红注射液、苦碟子注射液、注射用红花黄色素、灯盏细辛注射液等4 种中药注射液联合使用，以开拓用药方案，提高临床疗效。