替雷利珠单抗联合一线化疗治疗晚期食管癌患者的临床效果及对血清肿瘤标志物的影响

成美英 王馨 周永静 偰燕燕 王雅丽

【摘要】 目的：探究替雷利珠單抗联合一线化疗治疗晚期食管癌的临床效果及对血清肿瘤标志物的影响。方法：回顾性分析2020年8月—2023年3月就诊于镇江市第一人民医院肿瘤科的86例晚期食管癌患者为研究对象，2022年1月之前未使用替雷利珠单抗43例患者为对照组，2022年1月开始使用替雷利珠单抗43例患者为研究组。对照组给予紫杉醇脂质体+奈达铂，研究组在对组基础上联合替雷利珠单抗治疗。比较两组治疗前及治疗4个周期后血清肿瘤标志物[鳞状细胞癌抗原（SCCA）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）]、免疫功能指标[系统性免疫性炎症指数（SII）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）]、生活质量[食管癌生命质量测定量表（QLICP-ES）]差异变化，比较两组治疗4个周期后疗效、毒副反应。结果：治疗4个周期后，两组SCCA、p-Akt、PI3K、SII、NLR、PLR、QLICP-ES评分均下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗4个周期后，研究组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：替雷利珠单抗联合一线化疗治疗晚期食管癌患者，可以有效降低患者血清中肿瘤标志物水平，增强免疫功能，增强疗效，且具有一定安全性。

【关键词】 替雷利珠单抗 一线化疗 食管癌 血清肿瘤标志物

Clinical Efficacy of Tislelizumab Combined with First-line Chemotherapy in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer Patients and Its Impact on Serum Tumor Markers/CHENG Meiying， WANG Xin， ZHOU Yongjing， XIE Yanyan， WANG Yali. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-074

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of Tislelizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer patients and its impact on serum tumor markers. Method： A retrospective analysis was conducted on 86 patients with advanced esophageal cancer who visited the Oncology Department of Zhenjiang First People's Hospital from August 2020 to March 2023 as the study subjects. A total of 43 patients who did not use Tislelizumab before January 2022 were enrolled as the control group， and 43 patients who used Tislelizumab in January 2022 were enrolled as the study group. The control group patients were treated with Paclitaxel Liposome and Nedaplatin， while the study group patients were treated with Tislelizumab in combination on the basis of the control group. The differences in serum tumor markers [squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， phosphorylated protein kinase B （p-Akt）， phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）]， immune function indicators [systemic inflammatory index （SII）， neutrophils/lymphocytes rate （NLR）， platelets/lymphocytes rate （PLR）]， and quality of life [quality of life instrument for patients with esophageal cancer （QLICP-ES）] between two groups of patients before and after 4 cycles of treatment were compared， the efficacy and toxicity of two groups of patients after 4 cycles of treatment were compared. Result： After 4 cycles of treatment， the levels of SCCA， p-Akt， SII， NLR PLR and scores of QLICP-ES in both groups decreased， and those in the study group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After 4 cycles of treatment， the efficacy of the study group patients was better than that of the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. However， there was no statistically significant difference in the incidence of toxic side effects （P>0.05）. Conclusion： The combination of Tislelizumab and first-line chemotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer patients can effectively reduce the levels of tumor markers in the patient's serum， enhance immune function， enhance efficacy， and has certain safety.

[Key words] Tislelizumab First line chemotherapy Esophageal cancer Serum tumor markers

First-author's address： Department of Oncology， Zhenjiang First People's Hospital， Zhenjiang 212000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.016

食管癌具有高侵袭性的特点，治疗和预后难度都较大。但它的全球年发病率呈现上升趋势，尤其在我国，食管癌的发病率仅次于胃癌[1-2]。患者常常伴有吞咽困难、食管梗阻等症状，引发贫血和营养不良。为了提高食管癌患者的生存率和生活质量，需要综合运用多种治疗方法，包括手术、放疗、化疗等[3]。其中，紫杉醇脂质体+奈达铂是当前一线化疗方案；脂质体是由磷脂和胆固醇等成分组成的微小脂质小囊泡，可以将药物包裹在内部形成脂质体药物递送系统，紫杉醇脂质体相比于传统紫杉醇，更容易被运输到肿瘤组织中，能够有效地控制多种恶性肿瘤[4-5]。但化疗也会对正常细胞造成损害，严重影响患者身体健康。程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂是食管癌免疫治疗常用药物，可阻止PD-1与肿瘤细胞表面的程序性死亡受体配体1（PD-L1）和程序性死亡受体配体2（PD-L2）结合，使T细胞消耗减少，恢复其对肿瘤细胞的免疫杀伤作用[6-7]。替雷利珠单抗是由我国研发的免疫检查点抑制剂药物，故本次研究选择替雷利珠单抗联合一线化疗治疗晚期食管癌患者，并观察其临床疗效及对血清肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年8月—2023年3月就诊于镇江市第一人民医院肿瘤科的86例晚期食管癌患者为研究对象。纳入标准：（1）经手术病理检查确诊，且符合文献[8]《食管癌诊疗规范（2018年版）》中晚期食管癌诊断标准；（2）肝肾功能基本正常；（3）心肺功能可耐受放化疗；（4）行为能力评分、Karnofsky功能状态评分≥70分，且体力状况评分≤2分。排除标准：（1）接受过其他放化疗方案；（2）有精神病史或智力障碍；（3）有严重原发性脏器功能异常。2022年1月之前未使用替雷利珠单抗43例患者为对照组，2022年1月开始使用替雷利珠单抗43例患者为研究组。本研究经镇江市第一人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组入院后均予以导管管理、饮食规划、情绪支持等常规治疗措施。对照组应用紫杉醇脂质体+奈达铂化疗方案进行治疗：第1天静脉滴注注射用紫杉醇脂质体（生产厂家：南京绿叶制药有限公司，批准文号：国药准字H20030357，规格：30 mg）

135～175 mg/m2，滴注3 h，每周期1次；第1天静脉滴注注射用奈达铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20050563，规格：10 mg）80～100 mg/m2，滴注1 h以上，每周期1次。21～28 d为1个治疗周期，连续治疗4个周期。

研究组在上述化疗方案基础上静脉滴注替雷利珠单抗注射液[生产厂家：广州百济神州生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20190045，规格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg，3周注射1次，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组治疗前及治疗4个周期后血清肿瘤标志物[鳞状细胞癌抗原（SCCA）、磷酸化蛋白激酶B

（p-Akt）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）]、免疫功能指标[系统性免疫性炎症指数（SII）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）]、食管癌生命质量测定量表（QLICP-ES）差异变化，比较两组患者治疗4个周期后疗效、毒副反应。

1.3.1 生活质量 于治疗前及治疗4个周期后采用食管癌生命质量测定量表（QLICP-ES）对患者生活质量进行评估。QLICP-ES包括癌症共性模块（41个条目）和食管癌特异性模块（19个条目）两个维度，每个条目评分范围1～5分，得分越高说明患者生活质量越差[9]。

1.3.2 疗效 治疗4个周期后依据《食管癌诊疗规范（2018年版）》中推荐，采用《实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1版》对疗效进行评估：以所有病灶消失为完全缓解（CR）；以病灶最长径之和缩小≥30%为部分缓解（PR）；以病灶最长径之和增加≥20%或出现新病灶为病变进展（PD）；介于PR和PD之间为病变稳定（SD）[10]。总有效=CR+PR。

1.3.3 血清肿瘤标志物及免疫功能指标 于治疗前及治疗4个周期后，抽取患者早晨8点空腹外周静脉血5 mL，经酶联免疫吸附法（试剂盒由奥地利GMBII公司生产）检测血清中SCCA、p-Akt、PI3K；經流式细胞仪（美国BD公司生产）检测计算患者血清中SII、NLR、PLR。

1.3.4 毒副反应 记录治疗期间患者毒副反应发生情况，常见包括：肝功能受损、白细胞计数下降、皮肤瘙痒、食欲下降、肾上腺功能不全、免疫相关结肠炎。中毒性表皮坏死松解症等。

1.4 统计学处理

本次研究中采用统计学软件SPSS 27.0进行数据分析，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

治疗期间，两组均无死亡病例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组血清中SCCA、p-Akt、PI3K水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4个周期后，两组血清中SCCA、p-Akt、PI3K均下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组免疫功能指标比较

治疗前，两组血清中SII、NLR、PLR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4个周期后，两组血清中SII、NLR、PLR均有下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组生活质量（QLICP-ES评分）比较

治疗前，两组QLICP-ES评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4个周期后，两组QLICP-ES评分均下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组疗效比较

治疗4个周期后，研究组疗效优于对照组，总有效率高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6 两组毒副反应比较

治疗期间，两组毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

食管癌通常以吞咽困难为主要症状，可能伴随着胸骨后疼痛、体重下降和呕血等症状[11]。长期吸烟、过度饮酒、营养不良、热饮烫喉、食管反流等都可能导致食管癌，其治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等。免疫治疗是近年来食管癌治疗领域的研究热点之一，通过PD-1/PD-L1抑制剂激活免疫系统是目前研究较为广泛的一项内容[12]，还有一些其他的免疫治疗方法，如免疫检查点抑制剂联合化疗或放疗、细胞疫苗疗法等，均显示出了一定的潜力。化疗对食管癌有效率较低，不能满足临床治疗需求，为进一步提高疗效，通常会配合免疫类药物进行治疗[13]。

血清肿瘤标志物是指由某些蛋白质或糖类组成的一类化学物质，检测血清中肿瘤标志物水平可以辅助判断患者病情[14-15]；随着肿瘤免疫治疗的不断发展和深入研究，NLR、PLR和SII作为反映全身性炎症状态的指标，也被用于评估患者的免疫状态[16]。研究结果显示，治疗后研究组肿瘤标志物SCCA、p-Akt、PI3K水平及免疫功能指标SII、NLR、PLR水平均低于对照组，说明联合替雷利珠单抗治疗有助于抑制肿瘤生长且对患者免疫功能影响较小。分析原因可知，在对血清肿瘤标志物的影响方面，替雷利珠单抗通过靶向阻断HER2介导的信号转导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，从而减少肿瘤标志物的产生和释放；替雷利珠单抗还可以通过阻断PD-1与PD-L1的结合，激活由T细胞介导的肿瘤杀伤功能，增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性等方式促进肿瘤细胞进入凋亡状态，加速肿瘤细胞死亡[17]。而且，激活T细胞还可以增强机体免疫监视，减少炎症反应和免疫抑制。此外，替雷利珠单抗还可以在肿瘤细胞和内皮细胞之间的信号传递中发挥作用，抑制血管内皮生长因子（VEGF）等因子表达和信号通路的传递，减少肿瘤细胞供血，抑制肿瘤血管生成，降低其生长速度和恶性程度，减少血管内皮细胞的介导炎症反应，进一步降低NLR、PLR和SII的水平。

本次研究结果显示，两组毒副反应发生率无显著差异，分析原因可知，HER2是一种位于细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，其过度表达与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关[18-20]。而替雷利珠单抗作为一种靶向HER2的单抗治疗药物，其与HER2受体结合后，可导致磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）、G蛋白-RAF激酶-丝裂原活化激酶（RAS-RAF-MAPK）等信号通路的抑制及肿瘤细胞中抗凋亡因子B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的降解，使肿瘤细胞停止增殖或凋亡。这种靶向性区别于其他抗肿瘤药物，可以更加精准的杀死肿瘤细胞，有效避免对机体正常细胞的损伤，从而减轻机体毒副反应程度，提高治疗安全性。此外，替雷利珠单抗还可以激活T细胞，增强患者免疫功能，避免感染和其他不良反应的发生。

综上所述，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇加顺铂治疗晚期食管癌，可以有效降低患者血清中肿瘤标志物与全身炎症性指标，对患者免疫功能抑制较轻，值得临床推广。

参考文献

[1] MORGAN E，SOERJOMATARAM I，RUMGAY H，et al.The global landscape of esophageal squamous cell carcinoma and esophageal adenocarcinoma incidence and mortality in 2020 and projections to 2040：new estimates from GLOBOCAN 2020[J/OL].Gastroenterology，2022，163（3）：649-658.e2.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35671803/.

[2]李碩果，贾瑞诺，张军千，等.晚期食管癌患者营养不良发生率及其影响因素的logistic回归分析[J].中国临床医生杂志，2023，51（5）：560-564.

[3]宋春涛，于永洋，高振，等.局部晚期食管癌免疫治疗的现状及前景[J].实用肿瘤杂志，2023，38（2）：195-201.

[4]魏磊，唐正中，强铭，等.TP联合替吉奥胶囊对中晚期食管癌患者的临床疗效及血清VEGF、VEGFR-1的影响[J].川北医学院学报，2020，35（4）：717-720.

[5]颜芳，应明真，陈龙佩，等.白蛋白结合型紫杉醇联合奈达铂一线治疗晚期食管癌患者的临床观察[J].中国癌症杂志，2020，30（8）：632-635.

[6]文恩辉，高川，董娟妮，等.替雷利珠单抗单药二线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成本-效用分析[J].中国药房，2023，34（5）：581-586.

[7]姚欣凯，穆新林，张海英.4种准入中国医保的PD-1抑制剂药学特性及临床应用评价[J].中国现代应用药学，2022，39（7）：952-959.

[8]国家卫生健康委员会.食管癌诊疗规范（2018年版）[J/OL].中华消化病与影像杂志：电子版，2019，9（4）：158-192.https：//kns.cnki.net/kcms2/article/abstract？v=zcLOVLBHd2w7SRERNUPu5wVlZ10T7pn6NC20UBeoi0JDJwuc2hkURM2735vFcXpvQ_S0xnMj8zdn5nvlJxHKRNnb6TS94Hv1j1azJTomvAgQtvAqRhUMJhYTZKvXw4qmnfDsxFbsK8uHt8XQVVjNBg==&uniplatform=NZKPT&language=CHS.

[9]吴天亮.食管癌量表QLICP-ES的评价及食管癌患者生命质量的分析[D].泰安：泰山医学院，2014.

[10]任中海，张成辉，仝运科，等.WHO标准和RECIST标准评价食管癌化疗疗效的比较[J].肿瘤，2006，26（9）：875-876.

[11] DISIENA M，PERELMAN A，BIRK J，et al.Esophageal cancer：an updated review[J].South Med J，2021，114（3）：161-168.

[12]程伟勤.PD-1/PD-L通路在食管癌诊疗中的研究进展[J].实用癌症杂志，2020，35（4）：691-692.

[13]李恭泰，周艳琳.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的研究进展[J].医学综述，2021，27（15）：2988-2994.

[14]韩双，郭晓波，翟华丽，等.5种肿瘤标志物在食管鳞癌患者血清中的表达及对预后的影响分析[J].检验医学与临床，2023，20（6）：792-796.

[15]杜昌芮，谭何易，曾文兵.4项血清肿瘤标志物水平与食管癌TNM分期的相关性分析[J].检验医学与临床，2021，18（5）：658-660.

[16]林光一，梁偉成，唐汉，等.免疫炎症指标对食管鳞癌新辅助放化疗疗效的预测价值[J].中华消化外科杂志，2023，22（3）：363-370.

[17]刘一，刘青，黄琳，等.程序性死亡受体1抑制剂——替雷利珠单抗[J].临床药物治疗杂志，2022，20（1）：37-42.

[18]陆舜，余新民，胡艳萍，等.替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征[J].中华肿瘤杂志，2023，45（4）：358-367.

[19]刘世贤，李顺平，窦蕾，等.替雷利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成本-效用分析[J].中国药房，2022，33（18）：2250-2255.

[20]危宗杰，匡幼林，陈勇，等.替雷利珠单抗联合化疗在尿路上皮癌中的疗效及不良反应分析[J].肿瘤防治研究，2022，49（7）：698-702.

（收稿日期：2023-11-02） （本文编辑：何玉勤）