亨廷顿舞蹈病一家系5代病例报告并文献复习

管程程 刘文淼 马建华 郑雪萍 刘世国

［收稿日期］2021-10-15;  ［修订日期］2023-09-11

［基金项目］国家重点研发计划项目（2016YFC1000306）；国家自然科学基金资助项目（30971586）

［第一作者］管程程（1997-），女，硕士研究生。

［通信作者］刘世国（1973-），男，博士，主任医师，博士生导师。E-mail：liushiguo2002@126.com。

［摘要］  目的

加深对亨廷顿舞蹈病（HD）遗传方式和临床特征的认识。

方法  对1个5代家系中的13例病人进行调查，对每一代病人的临床特点进行回顾性分析，并对其中2代病人的基因进行分析。

结果  该家系患病男性明显多于女性，发病年龄随世代递减。主要临床症状为不自主运动、剪刀步态、智力低下和性格异常。

结论

该家系的遗传传递有助于加深对HD遗传方式和临床特征的认识。

［关键词］  杭廷顿病；系谱；遗传现象；基因检测；病例报告

［中图分类号］  R742.2

［文献标志码］  B

［文章编号］  2096-5532（2024）01-0141-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.003

［開放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］  https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240228.1503.002;2024-02-29  15：12：16

Huntingtons diseasein a family of five generations： a case report and literature review

＼ GUAN Chengcheng， LIU Wenmiao， MA Jianhua， ZHENG Xueping， LIU Shiguo

＼ （Prenatal Diagnostic Center， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To deepen the understanding of the inheritance pattern and clinical features of Huntingtons disease.

Methods＼ Thirteen patients from a family spanningfive generationswere investigated. The clinical features of patients from each generation were analyzed retrospectively， with the genes of two generations being analyzed.

＼ Results＼ There were more males with this disease than females， and the age of onset decreased with each successive generation. The main clinical signs observed were involuntary movements， scissoring gait， intellectual disability， and abnormal personality.

＼ Conclusion＼ Genetic transmission in this family helps to increase the understanding of the inheritance patterns and clinical features of Huntingtons disease.

［Key words］＼ Huntingtons disease; pedigree; genetic phenomena; genetic testing; case reports

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种常见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，常见于成人。其临床症状主要体现在运动障碍、精神障碍和认知障碍3个方面，病人生存时间15～20年［1］。与常见的常染色体遗传病不同，HD是由位于4号染色体短臂1区6带的亨廷顿基因（HTT）第1外显子编码谷氨酰胺的三核苷酸重复序列（CAG）异常扩增所致，该三核苷酸重复序列导致表达的蛋白中含有多聚谷氨酰胺序列。HD在不同地区的发病率不同，亚洲地区约0.4/10万［2］，其他地区约5.7/10万［3］。由于该病非常罕见，很多疾病都会出现与其类似的症状，如不自主运动和抽搐等，易造成误诊。进行基因检测可做出诊断减少误诊。本文通过对连续5代家系病例的调查，阐述了该病在5代基因传递中的遗传方式，并对其临床特征进行了分析，以增加对该病的认识。

1  临床资料

1.1  一般资料

先证者，男，56岁。因“不自主运动、剪刀步态10年”就诊于青岛大学附属医院医学遗传科门诊。病人在10年前首次出现眼角和嘴角轻微抽搐、四肢轻微摆动等临床表现，病情渐进性加重。近年来，病人走路呈剪刀步伐，易摔倒，坐立时手脚不自主运动明显。自发病以来，病人情绪淡漠，食欲及睡眠不佳，体质量下降，大小便无异常。病人育有一子，身体健康。病人的父亲、叔叔及兄弟患有共济失调类疾病。体格检查显示，病人全身黏膜无黄染、皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未扪及肿大。头颅大小正常，无压痛及异常隆起，无眼睑水肿，无结膜充血、出血，无巩膜黄染，双侧眼球正常，面部感觉正常。耳廓无畸形，外耳道无异常分泌物，双侧鼻腔通畅，嘴唇无紫绀。气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，双肺呼吸音清，心率68 min－1，周围血管征（－）。全腹无压痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，未闻及腹部血管杂音。神志清，言语清晰，近记忆力、理解力、计算力和定向力障碍。病人难以在5 min后准确复述所记忆的词语，难以进行两位数的加减运算，也难以分辨出所在区域及时间。

采用简易精神状态量表对病人进行评定，评分<15分，为重度痴呆。采用汉密尔顿焦虑量表评定病人的精神状况，评分为46分，病人存在严重的焦虑和自杀倾向。行颅脑核磁共振检查显示双侧侧脑室和第三脑室增大。HTT检测结果显示，CAG重复拷贝数分别为20和46，确诊为HD。

1.2  家系调查

家系调查结果显示，该家系5代32人，13人患有该病，其中男性11例，女性2例。Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅲ2和Ⅲ3的死因不详，先证者父亲（Ⅱ5）在约50岁时发病，因伴发肺癌于55岁去世。先证者及其兄弟均在40～45岁之间发病，其中Ⅲ7意外去世；先证者的二哥（Ⅲ8）在跌倒后病情加重，1周内死亡；其三哥平素剪刀舞蹈态明显，经常摔倒，后因吃饭时呛咽窒息死亡；其弟在发病前遭遇车祸，导致颅内出血，发病后病情尤为严重，智力低下，眼神呆滞，肢体协调能力差。该家系第4代大多于20～25岁发病，其中Ⅳ1发病近10年，走路不稳，肢体不协调，性格暴躁；Ⅳ5现年27岁，已患病4年多，主要表现为反应迟缓、语言沟通能力差和四肢不协调，拟行HTT检测；对先证者儿子（Ⅳ6）进行HTT检测的结果显示，CAG重复拷贝数为19/20，在基因水平上不符合HD的标准，无遗传的风险；Ⅳ7现年28岁，发病4年以上，上肢僵硬，走路不平稳；Ⅳ8现年18岁，目前未表现出症状，身体健康，考虑所承受心理压力过大，未行基因检测。该家系5代成员的共同临床症状表现为肢体不协调、强迫行为、睡眠障碍和体质量下降。从整个家族发病情况分析，发病年龄呈越来越年轻的趋势，严重影响病人的生活质量和心理健康。见图1。

2  讨  论

位于4号染色体上的HTT的CAG三核苷酸重复序列的异常扩增导致亨廷顿蛋白N端存在多个聚谷氨酰胺片段［4］。当这种异常的亨廷顿蛋白被水解时，会释放出若干有毒性的N-末端片段，导致大脑中的神经元凋亡。此外，异常的亨廷顿蛋白可干扰脑源性神经营养因子的运输和表达，从而失去其促进纹状体神经元存活的作用［5］。然而，目前尚不清楚哪些亨廷顿功能与延伸的聚谷氨酰胺链的发病机制有关，需要进一步探讨。HD的神经病理学显示，中脑基底核的神经元发生退化死亡［6］。

HTT由67个外显子组成，全长180 kb，位于第4号染色体上。CAG重复扩增是迄今在HTT上发现的唯一致病突变。与常见的基因突变不同，三核苷酸重复序列异常扩增后，基因的致突变性会发生变化，在减数分裂过程中三核苷酸重复数可能会扩展，因此这种基因突变被称为动态突变。

重复拷贝越多，发病年龄会越年轻且病情会更严重，随着重复序列在每一代传递中的扩展，这可能会导致年轻一代的更早发病，甚至出现青少年HD［7］。随着基因的传递，发病年龄明显提前，这种现象称为遗传早现。在本家系中，发病年龄呈越来越年轻的趋势。随着发病年龄的提前，病人的生活和健康受到严重的影响。CAG重复序列在减数分裂期间的不稳定性将导致序列数目的扩增，这似乎更容易在雄性传递中发生，并可能存在于雄性配子减数分裂之前、期间甚至之后，但其潜在的分子遗传基础仍不确定［8］。本调查结果显示，该家系具有明显的男性发病特点。此外，HD是由CAG重复数的变异程度决定的。正常人群的重复数为6～35［9］。一般而言，CAG重复数<26被认为没有发病风险。研究表明，正常范围内的重复数在减数分裂期间保持稳定，不会发生扩增，子代也没有发病风险［10］。虽然CAG重复数为27～35的个体尚未被诊断为HD，但在减数分裂过程中会发生不稳定，CAG重复长度可能在此范围内发生扩展，从而导致下一代HD的发生。重复数为36～39的个体通常被认为与HD的发生有关，但有些人最终没有出现HD的症状，这可能是因为在正常寿命范围内此重复数的HD还未发病；CAG重复数>40，通常会导致HD在正常寿命范围内发生。一般来说，CAG重复数越多，HD发病越早、病情越严重。在幼年期间发病的病人其CAG重复数通常>50。大多数HD病人都有杂合突变，但是也有少数纯合突变的报道。SQUITIERI等［11］报道了1例携带两种HD基因突变的复合杂合的个体，病人CAG重复数分别为42和44。UHLMANN等［12］也报告了携带有复合杂合基因突变的病例。目前，尚无证据表明复合杂合性突变与杂合突变在疾病发生或进展中的作用有显著不同。

HD的主要临床症状为运动、认知和精神症状，但具有很大的异质性。在出现明显症状之前，病人通常会出现许多年的非常轻微的运动症状，这一时期通常被称为临床前HD。随着病情的加重，病人临床表现可由偶发的面部和四肢低幅度轻微抽搐发展为持续性大幅度而不自主的全身运动。当病情恶化到不自主运动时，面部、躯干区域和四肢会发生快速、无目的和非重复的收缩［13］。随着疾病的进展，可能会进一步导致自主运动受损。其他运动症状包括肌张力障碍、肌肉痉挛和抽搐等。肌张力障碍是其中最常见的的症状之一，由不适当的持续性肌肉收缩引起，导致斜颈和弓背等不正常的姿势［14］。在出现明显的不自主运动之前，病人会经历2年的轻微症状阶段，这通常很难引起注意。在本家系中，病人具有家族遗传史，因此得以重视。病人病情进行性发展，走路不稳呈剪刀步、痉挛步伐，手脚不自主摇摆，入睡后症状不明显但有睡眠障碍。轻度认知障碍通常发生在疾病发病前几年［15］，疾病发展到晚期的病人可能发展为痴呆症。其他认知问题包括视觉注意力、视觉运动和空间整合的早期缺陷以及记忆力减退［16］。该家系病人的主要认知表现为健忘、理解力减退和痴呆倾向。在精神方面，近一半的病人表现为抑郁。焦虑症是HD病人的第二大精神症状。

病人通常表现为性格暴躁、冷漠、易激惹，甚至有自杀倾向。

本文病人表现为失眠、多疑和强迫行为。HTT可以在全身的细胞中表达，因此，病人除了典型的中枢疾病外，还会出现全身症状［17］。继发于分解代谢的体质量减轻是最常见的症状之一，本家系的大部分病人在疾病后期都有體质量减轻。有研究显示，病人发病时的体质量指数与疾病进展速度相关，初始体质量指数越高，疾病进展越慢［18］。部分病人还会出现骨质疏松症、骨骼肌萎缩、心力衰竭和睾丸萎缩等症状。最新的研究显示，癫痫发作是小儿HD的主要特征［19］。

遺传性痉挛性截瘫（HSP）具有与HD相似的剪刀步态，在临床诊断中有必要区分HD和HSP。HSP的特征是双侧下肢痉挛和无力，随着病情的发展，病人会发生瘫痪；神经系统检查显示皮质脊髓束受累，如痉挛、反射亢进和足底伸肌反应［20］；晚期HSP病人通常会出现泌尿系统的症状。这两种疾病的病人都表现出不同程度的认知障碍，但精神和情绪异常是HD病人所特有的。除了对临床症状的鉴别外，基因检测到的不同致病基因也可以用于诊断这两种疾病。HSP的致病基因很多，如SPG3A、SPG4、SPG6、SPG5、SPG7、FALDH等，而HD基因突变仅为HTT CAG三核苷酸的重复。

综上所述，通过对这5代家系病例特点的总结和分析，可以更深入地了解HD的遗传特征和临床特点。在该家系的传递中，发病年龄越来越早，这验证了此疾病在传递中“遗传早现”。病人中男性多于女性。该家系连续5代发病的病因通过基因检测才予以明确，除了部分医师对该病缺乏了解外，可能是因为病人对基因检测接受度不高。因此，有必要在人群中加强遗传病的科普，以便尽早明确病因和确立诊断。早期产前诊断有助于预防该病的发生，降低遗传风险。

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（本文編辑  牛兆山）