基于数据挖掘研究沈一平治疗免疫性血小板减少症用药规律

董南希，吴迪炯，2，叶宝东，2，沈英英，2 指导：沈一平，2

1. 浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310000

2. 浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院），浙江 杭州 310000

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性的自身免疫性疾病[1]，以出血为主要临床表现[2]。西医常采用糖皮质激素、免疫抑制剂、大剂量丙种球蛋白等治疗[3]。尽管一线治疗初始（6 个月）有效率约70%，仍有15%～35%的患者对激素呈现明显的依赖性[4]。激素治疗有效的部分患者可能会出现例如体重增加、骨质疏松等不良反应，同时，一线治疗无效的患者也会面临更换使用价格昂贵或风险增加的二线方案。中医对ITP 治疗经过现代医学的融合，其优势在于不良反应少，远期效果佳。ITP 属中医紫癜病范畴，临床上主要表现为瘀斑、瘀点、齿衄、鼻衄等出血症状。沈一平教授是国内知名的血液病专家，第八批浙江省级名老中医，对中西医结合治疗ITP 积累了丰富的经验。现基于数据挖掘研究沈一平教授的病案及方药，总结其用药习惯及用药规律。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 符合ITP 诊断标准[5]；有完整的中医药治疗处方，至少复诊1个月以上的患者；中医证候积分提示有效的患者。

1.2 排除标准 合并严重肝肾功能损害的患者；外用中药；同一患者就诊次数10次以上的处方。

1.3 资料来源 本研究收集2002年1月1日—2022 年10 月25 日浙江省中医院血液内科沈一平教授门诊治疗ITP患者的中药处方。

1.4 数据录入 对于多次复诊的患者，若多次就诊期间处方无调整，则作为1次处方统计；若复诊就诊方案有调整，则可按调整前后分为2次处方统计。筛选后共纳入处方2 575 首，纳入所载药物，参照《中华人民共和国药典》（2010 版）[6]对药物进行规范化处理，（如生黄芪、炙黄芪，统一为黄芪；生甘草、炙甘草，统一为甘草），并录入Microsoft Excel 2019，建立中药复方治疗ITP的数据库。

1.5 疗效标准 （1）中医证候疗效判定标准。参考2022 年《成人原发免疫性血小板减少症中医诊治专家共识》[7]制定的ITP 症状分级量化表，纳入患者中医药治疗至少1个月，测定患者治疗前、治疗后的中医证候疗效。①临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。②显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少＜95%。③有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少＜70%。④无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。①②③计为有效，④为无效。（2）西医疗效判定标准。参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020 年版）》[5]制定的关于原发ITP 的疗效判定标准。完全反应（CR）：治疗后血小板计数≥100×109/L 且无出血表现。有效（R）：治疗后血小板计数≥30×109/L，比基础血小板计数增加至少2 倍，且无出血表现。无效（NR）：治疗后血小板计数＜30×109/L，或血小板计数增加不到基础值的2倍，或有出血。

1.6 数据分析 运用Python 将方剂转化为SPSS Modeler 18.0 软件运行所要求（稀疏矩阵）的格式，并进行药物信息的频数分析统计。采用SPSS Modeler软件中的Apriori 算法建模并设置相应参数（主要为支持度与置信度）进行药物的关联规则分析，并运用SPSS Statistics聚类算法对核心药物进行聚类分析。

1.7 后期专家访谈 将分析结果请沈一平教授审阅并进行访谈，进一步阐释沈一平教授对中西医结合治疗ITP的认识，总结其辨证方法与用药经验。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入720 例，按照西医疗效判定标准，完全反应148 例，有效371 例，无效201 例，总有效率72.08%。

2.2 3 阶段治疗前后中医证候评分情况 见表1。结合访谈发现，沈一平教授运用中医治疗ITP 的思路随着时间而有变化，将其分为3 个阶段进行观察。第1 阶段：2002年1月1日—2012年2月7日，治疗前中医证候评分中位数10 分，治疗后中医证候评分中位数3 分。第2 阶段：2012 年2 月8 日—2018 年12 月31 日，治疗前中医证候评分中位数8分，治疗后中医证候评分中位数3 分。第3 阶段：2019 年1 月1 日—2022年10月25日，治疗前中医证候评分中位数8分，治疗后中医证候评分的中位数2分。

表1 3阶段治疗前后中医证候评分情况[M（P25，P75）] 分

2.3 3 阶段中医证候疗效情况 见表2。临床痊愈188例，显效182例，有效223例，无效127例，临床痊愈例数+显效例数+有效例数，共593例，总有效率达82.36%。

表2 3阶段中医证候疗效情况 %

2.4 药物使用频次分析 将中医证候积分提示有效的593 例纳入统计，共计2 575 首方剂，使用药物共302 味，按用药频次由高到低排序，累计总频次44 236；居前10 位的中药分别为山药、太子参、无花果、薏苡仁、蒲公英、仙鹤草、防风、白术、黄芪、荆芥。

在分析药物规律过程中，发现沈一平教授中医治疗ITP 思路随着时间稍有改变，故再次分组统计，分别为2002 年1 月1 日—2012 年2 月7 日（458 首）、2012年2月8日—2018年12月31日（996首）、2019年1 月1 日—2022 年10 月25 日（1 121 首），2002 年1 月1 日—2012 年2 月7 日使用频次居前10 位的中药分别为山药、仙鹤草、地榆、白术、蒲公英、生地黄、茯苓、卷柏、太子参、紫草；2012 年2 月8 日—2018 年12 月31 日使用频次居前10 位的中药分别为山药、防风、蒲公英、荆芥、金银花、薏苡仁、无花果、太子参、白术、地榆；2019 年1 月1 日—2022 年10月25日使用频次居前10位的中药分别为太子参、无花果、山药、黄芪、薏苡仁、仙鹤草、枸杞子、防风、蒲公英、土茯苓，见图1。

图1 药物使用频次分析

2.5 药物分类频次分析 按药物分类频次从高到低进行排序，前7 位分别为补虚药、清热药、止血药、解表药、利水渗湿药、收涩药、活血化瘀药。3 组数据中，随着时间变迁，清热药的药物使用频次明显增加，沈一平教授使用解表药的比例也有所增加，2019年以来，收涩药使用的比例上升，见图2。

图2 药物分类频次分析

2.6 药物归经频次分析 按药物归经频次从高到低进行排序，总体排序依次为，肝、脾、肺、胃、肾、心、胆、大肠、膀胱、小肠、三焦、心包；统计中发现，近年来，沈一平教授使用肺经药物比例有一定的上升，而肝经、肾经药物比例较前下降，见图3。

图3 药物归经频次分析

2.7 药物四气、五味频次分析 按药物四气频次从高到低依次排序，顺序为寒、平、温、凉、热，其寒、平两种药物所占分别为34.48%、33.27%，远高于其他药性出现频率占比。统计发现，最近几年（2019-2022 年），沈一平教授治疗ITP，辛味药使用比例稍有下降。见图4、图5。

图4 药物四气频次分析

图5 药物五味频次分析

2.8 高频药物关联规则分析 设置支持度＞15%，置信度＞80%，采用Apriori算法挖掘药物之间的配伍关系，分析常用方剂潜在核心药物组合，结果符合的药对组合有无花果-香茶菜、防风-荆芥、金银花-生地黄-荆芥、山药-卷柏-枸杞子、柴胡-墨旱莲-白芍、防风-金银花-太子参、荆芥-地榆-金银花、仙鹤草-柴胡-卷柏、太子参-土茯苓-黄芪、金银花-茜草-荆芥、山药-陈皮-仙鹤草。提示核心药物组合以止血、清热、疏风、益气、健脾治法为主，见表3。建立网络图，见图6。

图6 药物关联规则分析可视化图

表3 高频药物关联规则分析

2.9 高频药物系统聚类分析 应用SPSS Statistics 软件中聚类分析处理高频药物，得到5个聚类结果。第1 类，益气养阴止血：墨旱莲、女贞子、柴胡、仙鹤草、卷柏、黄芪、羊乳；第2类，清热疏风止血：荆芥、金银花、防风、黄芩、小蓟、茜草、生地黄；第3 类，清热凉血：牡丹皮、知母；第4 类，补肾填精、温阳益气：补骨脂、菟丝子、巴戟天、熟地黄、山药、白术；第5 类，滋水涵木、酸收止血：五味子、白茅根、鳖甲、山茱萸、麦冬、紫珠叶、枸杞子、太子参，见图7。

图7 药物聚类分析图

3 讨论

张景岳将紫癜病的病机概括为“火盛”与“气伤”两方面。血证属本虚标实之证，其病机不外乎热、虚、瘀，以虚为本，热、瘀为标。《灵枢·百病始生》言：“阳络伤则血外溢，血外溢则衄血；阴络伤则血内溢，血内溢则后血。”而难治性免疫性血小板减少症，部分患者由于火热日久耗伤气阳，或因长期使用激素，损伤脾胃，导致机体运化不利；或久病体虚，三焦气机不畅，气滞则血瘀，血不行经，衄血缠绵难愈。研究表明，一线治疗ITP 的有效率达到50%～90%[8]，沈一平教授中西医结合治疗ITP，根据西医疗效判定标准，总有效率达72.08%，按照中医证候疗效判断标准，总有效率达82.36%。通过数据挖掘，得到了沈一平教授治疗ITP 的用药规律，与此同时，访谈沈一平教授，验证了治疗ITP 方药的原因，沈一平教授自诉在治疗ITP 的过程中，慢慢悟出用药心得，在健脾益气补肾的基础上，逐渐重视ITP 兼杂证的治疗，灵活运用中药改善西药的副作用，攻克ITP病情反复、容易复发的诊治难点。

3.1 ITP 根本治法为健脾益气补肾 从药物来看，运用频次较高的山药、白术、太子参等均为健脾之品，蒲公英、无花果等又可护胃。在关联规则分析中亦显示，无花果-香茶菜这组药对的支持度、置信度百分比较高，为固护脾胃的常用药对。而补肾则常用到山药-卷柏-枸杞子，沈一平教授认为，该药物组合补而不滞，强肾元又活血通经。益气多用黄芪、仙鹤草等，仙鹤草除了能益气，还是升血小板的特效药，研究表明，仙鹤草可以治疗气虚所致的出血症[9]。

结果显示，归脾经、肝肾经的药味较多，且甘味药、补虚药居前位。关于ITP 的根本治法是否为健脾益气补肾，沈一平教授认为，在从医初期，运用此法治疗可获得一定的疗效。难治性ITP 患者多使用类固醇治疗效果不佳，或依赖，此类患者多属本虚标实，若有出血症状，则多为实证，而本虚多因为脾气统摄失调、肾气亏损所致，脾气升提，脾主统血，甘温方能健脾，甘温亦能缓急而止血，《黄帝内经》中有甘入脾等论述，脾主统血，脾胃为后天之本，血液化生之源，ITP 出血与“肝急”或脾欲缓而不得相关，故沈沈一平教授初期治疗ITP，认为当以健脾甘味药和之，有健脾缓急之用。甘味药多健脾，又可化湿，化阳气，津液运行得以正常。

3.2 加强疏风固表，注意兼证，治病防变 从用药分类排序上看，仍以补虚之品排名为首。而在组方规律中，不乏疏风止血的药对，如防风-荆芥等。从归经排序上看，以肝经居首，归于肺经药物比例也较原先有所提升，清热药、解表药的比例增加。

为何增加“风”药？沈一平教授认为，陈自明言“治风先治血，血行风自灭”，运用健脾益气补肾法治疗大多数ITP，有一定的疗效，但仍有一部分患者无法获益。血虚则生风，失血家血脉已空，外合风邪引动，则更易血溢脉外。部分疗效满意的ITP 患者常在外感后出现血小板减少、病情反复。“风”为百病之长，当机体尚未达到阴阳失衡的严重程度，临床常常不表现出血症状，而血小板开始减少，当外风引动内风，内风化火，则会出现血溢脉外之症。治疗ITP 患者，在止血、缓急、健脾的同时，清火消风，固护胃气，亦为治法之一。以疏风清热较有力量，如柴胡、防风，兼顾营血，可助扬其气，肾气不足，肝木横犯，唯相火旺，多因肺经不能平木故也，故肺经比例药物有所提升，而单纯补肾益气难除火热，仍需除暴安良，实则泻相火、肝木之火也。沈一平教授认为，肺主皮毛，肺主皮毛的开阖功能失司，也会加重皮肤瘀斑瘀点。

另外，沈一平教授认为，ITP 在运用激素的阶段，常产生消谷善饥、面部潮红等不良反应，与中医“热证”相似，在临证用药时应兼顾药物副反应，中西医联合治疗，尚可减少激素的撤退反应，加强疗效。沈一平教授在临证中总结，佐金而平木比单独清泻木火疗效更佳。小蓟、黄芩、茜草除了清热凉血，又如金银花-生地黄-荆芥的组合，《雷公炮制药性解》谓“荆芥行血疗风，则太阴厥阴之入”。可以凉血热而止血；而金银花寒能解毒，甘不伤胃，解肌肤之毒，药力尚且温和；生地黄虽甘寒微苦，明代《本草易读》称其“填骨髓而长肌肉”。沈一平教授强调，同时应不忘健脾和胃，以防味厚入中焦。

3.3 辨病、辨证论治，融合四气五味之理 本研究结果提示，沈一平教授运用酸味药、淡味药、涩味药的比例有所变化。沈一平教授认为，随着血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的推广使用[10]，有继发药物相关肝功能损伤的风险[11]。ITP 患者出血的病因之一为肝不藏血。肝火旺则不藏血，肝阴受损亦不藏血。肝体阴而用阳，酸入肝以补肝体，子则不盗母之气，叶天士言其“味酸入肝，益肝血而敛肝气”，通过酸味柔肝或滋阴补血以熄风[12]，辛味亦可补肝用，治疗ITP 上，重用酸涩在收之用也，不仅可以加强止血，敛肝气尤可以减少骨髓细胞的过度分化。根据结果发现，最近几年（2019-2022 年）的辛味药比例较前稍有下降，后期减少了辛散行血之品。向沈一平教授究其缘由认为，辛能行气，辛甘共用，能散阳气而四达，更能使肾中元阳布散，营血不滞，张子和曾有“辛补肝”一说，ITP 之肝虚，实为肝病理之火过旺，所克即为所补，而沈一平教授又恐辛虽行气而有燥热之弊，虽行血又伤血，加重出血证候。同时认为，辛味祛风药有伤肝之弊。这也是沈一平教授治疗ITP 重视兼杂证、整体辨证论治思想的体现，故在近年用药中增加了养肝之品。沈一平教授认为，TPO-RA 所致的血栓形成，都与病理产物的过多产生相关，多因相火所妄行，以咸止血者，为《黄帝内经》咸走血之意，鳖甲能软能下，咸寒养阴主下行，有制约相火的作用，故效如桴鼓。

从药物聚类分析总结沈一平教授治疗ITP 的治法有益气养阴止血、清热疏风止血、清热凉血、补肾填精、温阳益气、补肾养阴、酸收止血。沈一平教授认为ITP 主要病机为肝肾阴虚、气不摄血。治疗ITP，从肝肾、气血论治，髓为肾所主，肝肾同源，久病不离肝肾阴虚。肝肾阴足，方能火伏于下而不动，阳气封谧而不泻。气虚则腠理开，风热所乘，瘀血外溢，发而为斑。血属阴而下行，气运之而行也。急性发作的患者，治标为主，益气摄血凉血也；慢性免疫性血小板减少症（CITP）患者，治本尤为重要，脾统摄血液，沈一平教授亦注重健脾养阴益气，肌衄之血亦为离经瘀血，故辅以活血。凡肌衄紫斑者，必查元气虚实，气血不足，虚损劳伤，短气嗜卧，欲成阴证发斑。阴证斑点症见其色淡红，隐隐见于肌表，与阳证发斑，色紫赤者不同。沈一平教授认为血小板减少患者更容易“气随血脱”[13]，症状上出现乏力的病人，治以固护卫气，健脾固表，如黄芪、太子参、山药，频频用之，疗效甚佳。沈一平教授根据多年经验总结的的经验方增血汤（黄芪、羊乳各30 g，鳖甲15 g，太子参20 g，紫草、茜草各9 g，干芦根15 g）用以治疗ITP 气阴两虚的患者，是为良方，有益气摄血、益阴止血之效。血属阴而主静，必赖于气的推动和固摄，才能不断地运行和化生，“气为血之帅”即是此理。如此，凡血行不畅、血溢脉外、血液亏损，自当注重治气。沈一平教授提倡“治从气阴”，CITP 在发病早期治以益气摄血、养肝肾之阴，可减缓病情发展[14]。沈一平教授在多年的诊疗思路中，对于治疗ITP，从最初的健脾益气补肾为主，逐渐重视兼杂证的辨证论治，认为ITP 发病发展过程中，兼杂证为中医辨证论治提供了参考，并且重视中药药性，运用中药的四气五味有独到的见解。随着西医诊治ITP 的技术逐渐成熟，提高生活质量逐渐成为ITP 患者的下一个目标[7]，沈一平教授在治愈疾病的同时，治病防变，预防复发，在恢复血小板的同时，改善患者症状，提高生活质量。