大承气汤加味联合连续肾脏替代疗法、乌司他丁治疗重症急性胰腺炎临床研究

麻建平，胡佳元

建德市第一人民医院（浙江大学医学院附属第二医院建德分院）重症医学科，浙江 建德 311600

重症急性胰腺炎（SAP）为严重的消化道疾病，患者可因胰酶异常活化而产生局部炎症反应，继而导致胃肠黏膜屏障损伤，出现发热、上腹痛、血清淀粉酶（AMS）水平增高等临床表现。本病病情凶险，死亡风险较高，近年来逐渐受到广大医务工作者的重视[1]。连续性肾脏替代疗法（CRRT）为SAP 治疗的重要方式，其可净化血液，有效清除机体内的毒素和炎症因子。乌司他丁具有抗击炎症风暴、调节微循环、保护脏器功能等功效。目前，CRRT 联合乌司他丁常用于SAP 的治疗，可有效改善病情[2]，但仍有部分患者疗效欠佳。中医学认为，湿热内蕴、肝胆疏泄功能失司为SAP 的重要病机[3]，治疗宜从清热祛湿、清肝利胆入手。大承气汤出自《伤寒论》，为峻下热结的代表方，具有调节胃肠血流、兴奋肠管、防止肠黏膜损伤等药理作用，近年来多用于SAP 辅助治疗中[4]，但其具体作用机制尚未明晰。本研究观察大承气汤加味联合CRRT、乌司他丁在SAP 治疗中的效果，并探讨其对可溶性白细胞分化抗原CD14 亚型（sCD14-st）等指标的影响，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参照《中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）》[5]中有关SAP 诊断标准。临床表现：出现持续性腹痛，并伴有肠鸣音减弱等体征；一个或多个脏器功能衰竭，如呼吸衰竭、肾衰竭等。实验室检查：血清AMS水平至少为正常值的3倍。

1.2 辨证标准 参照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[6]有关肝胆湿热证辨证标准。主症：脘腹胀痛，大便黏腻不畅；次症：胸闷不舒，发热，口渴引饮，小便短黄，身目俱黄；舌脉：舌红、苔黄腻或薄黄，脉弦数。具备主症及次症中至少2 项，再结合舌脉，即可确诊。

1.3 纳入标准 符合西医有关SAP 的诊断标准，且中医辨证为肝胆湿热证；年龄20～79岁；发病至入院不足48 h；患者知晓本研究内容，同意参与研究。

1.4 排除标准 存在胰腺大范围坏死等严重并发症；存在其他严重感染；存在肿瘤等恶性疾病；存在肠道疾患；存在免疫、内分泌系统疾病；因过敏等原因不宜使用受试药物；精神、认知障碍。

1.5 一般资料 选择2018 年6 月—2021 年8 月建德市第一人民医院收治的140 例SAP 患者为研究对象，随机分为对照组和观察组各70 例。研究期间，对照组有1 例因出现严重不良事件而被迫停止研究，1 例因故中途更换治疗方案被剔除。观察组有2例因出现严重不良事件而被迫停止研究，1 例中途更换治疗方案被剔除。对照组最终纳入病例68 例、观察组67 例。对照组男39 例，女29 例；年龄24～79 岁，平均（52.43±6.74）岁；发病至入院时间4～46h，平均（23.48±5.80）h；平均急性生理与慢性健康状况（APACHE）-Ⅱ评分（13.42±3.67）分。观察组男41 例，女26 例；年龄26～78岁，平均（53.06±6.91）岁；发病至入院时间5～44 h，平均（23.10±5.35）h；平均APACHE-Ⅱ评分（13.85±4.32）分。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经建德市第一人民医院医学伦理委员会审批通过（编号：2018年第207号）。

2 治疗方法

所有患者入组后均予以胃肠减压、禁食、补液、抗感染等常规支持治疗。

2.1 对照组 应用CRRT 联合乌司他丁治疗。CRRT具体操作方法如下：采用4008B 血透机（德国费森尤斯集团）及1.3 m2聚砜膜，选用柠檬酸钠予以抗凝，以自主无糖配方为置换液，流量为45～50 mL/（kg·h），血流量为180～200 mL/min。依据患者容量负荷设置超滤量，一般为1 000～3 500 mL。治疗时间为每次6～8 h，具体次数取决于患者病情，通常不超过3次。将20万单位乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040505）加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中行静脉滴注，每次2 h，每天2次，连续治疗2周。

2.2 观察组 在对照组基础上联合大承气汤加味治疗。处方：厚朴、延胡索、木香、茵陈各12 g，生大黄（后下）、枳实各10 g，芒硝、焦栀子各9 g。每天1 剂，由建德市第一人民医院制剂室统一煎煮，每剂煎取汁200 mL，经胃管鼻饲给药，早晚各1次，每次100 mL，连续用药2周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①肝胆湿热证评分。于治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]有关评分标准对肝胆湿热证各项症状进行量化评分。主、次症均按轻重程度分成0～3 级，0 级（无）均计0 分，1 级（轻度）计2 分，2 级（显著）计4 分，3 级（严重）计6 分。②病情程度。于治疗前后采用APACHE-Ⅱ评估病情，包括急性生理学、年龄、慢性健康状况三部分，总分为71 分，得分越高则代表病情越严重。③肠黏膜屏障功能。于治疗前后采集患者空腹肘静脉血5 mL，常规离心获取血清后，分别采用酶联紫外分光光度法、发光光度法、碘比色法测定D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）及AMS。④血清炎症因子。治疗前后分别采用化学发光免疫测定法、酶联免疫吸附法测定血清sCD14-st 水平、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平。⑤临床疗效。

3.2 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析所有数据。计量资料符合正态分布者以均数±标准差（）描述，采用成组样本或配对样本t检验；计数资料以百分比（%）描述，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 参考《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[6]评价。治愈：症状完全消失，影像学检查示胰腺水肿充分吸收，AMS 水平转为正常；显效：症状明显减轻，AMS 水平较前大幅降低或接近正常；有效：症状有所减轻，AMS 水平有所降低；无效：症状及AMS 水平均未见改善。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较 见表1。治疗后，观察组总有效率为94.03%，高于对照组82.35%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后肝胆湿热证评分、APACHE-Ⅱ评分比较 见表2。治疗前，2 组肝胆湿热证评分、APACHE-Ⅱ评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组2 项评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组2项评分均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后肝胆湿热证评分、APACHE-Ⅱ评分比较（）分

表2 2组治疗前后肝胆湿热证评分、APACHE-Ⅱ评分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

APACHE-Ⅱ评分13.85±4.32 6.35±1.68①②13.42±3.67 9.08±2.62①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数67 67 68 68肝胆湿热证评分16.26±4.75 5.14±1.82①②17.83±5.02 7.67±2.41①

4.4 2 组治疗前后肠黏膜屏障功能比较 见表3。治疗前，2 组D-乳酸、DAO 及AMS 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组上述3项肠黏膜屏障功能指标均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组3项指标均低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组治疗前后肠黏膜屏障功能比较（）

表3 2组治疗前后肠黏膜屏障功能比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

AMS（U/L）1 125.31±239.46 228.85±62.96①②1 122.59±236.81 413.71±86.63①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数67 67 68 68 D-乳酸（mg/L）9.39±1.07 5.33±0.85①②9.07±0.92 7.41±0.76①DAO（U/mL）13.06±3.58 4.72±1.25①②13.32±3.26 8.54±1.79①

4.5 2 组治疗前后血清炎症因子比较 见表4。治疗前，2 组血清sCD14-st、MCP-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组血清sCD14-st、MCP-1 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组2 项炎症因子水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后血清炎症因子比较（）

表4 2组治疗前后血清炎症因子比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

MCP-1（pg/mL）38.53±8.81 11.74±3.23①②37.24±8.16 19.46±4.75①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数67 67 68 68 sCD14-st（ng/L）0.89±0.27 0.36±0.12①②0.83±0.24 0.51±0.16①

5 讨论

SAP发病后，胰腺组织受到持续破坏，在此过程中产生的大量毒素及炎性渗出物可经由循环系统分布至全身，导致机体发生免疫失调、全身瀑布式炎症反应，最终引起肾功能衰竭、呼吸功能不全等多器官功能障碍，从而增加死亡风险[8]。故清除胰腺毒素、控制机体炎症、减轻器官损伤为SAP 早期治疗的关键。CRRT 通过弥散、吸附作用可去除包括炎症介质、毒素在内的诸多有害物质，调节酸碱等内环境失衡状况，从而维护脏器功能。目前，CRRT 已成为SAP 的有效治疗方式之一。乌司他丁为一种从人尿中分离提取的糖蛋白，可降低胰蛋白酶等水解酶的活性，维持细胞内外离子平衡，抑制钙超负荷。同时，其能改善局部血液灌注，抑制溶酶体破裂，有助于减轻组织器官损伤，改善SAP 患者病理状况[9]。上述两种方法联合可减轻SAP 患者炎症反应，改善临床症状。

近年来，临床研究发现，在西医治疗的基础上辅助中医药疗法可提升SAP 患者疗效，且副作用小[10]。SAP 归属于中医药胰瘅范畴，其证候分型颇多，尤以肝胆湿热证最为常见。其发生多因嗜食辛热之品、情志不舒、外感六淫等导致湿热内生，阻滞中焦，熏蒸肝胆，致疏泄不利，湿热瘀滞，腑气不通，遂发腹痛[11]。治宜以清热利湿、疏肝利胆、通腑攻下为法。本研究联用大承气汤加味治疗结果显示，治疗后观察组肝胆湿热证评分低于对照组，提示中西医结合疗法可有效改善SAP 患者的中医证睺。大承气汤加味由生大黄、厚朴、枳实、芒硝、焦栀子、延胡索、木香、茵陈等8味中药组成，其中生大黄泻下攻积、通腑清热，厚朴燥湿消痰，枳实行气导滞、芒硝清火泄热、通腑行气，焦栀子疏肝利胆，延胡索理气止痛，木香疏肝健脾，茵陈保肝利胆、清热祛湿。众药合用，共奏疏肝利胆、泄热祛湿、通腑止痛之功，可使肝胆得调，湿热得除，腑气得通，则诸症得愈。本研究结果还显示，治疗后观察组APACHE-Ⅱ评分、D-乳酸、DAO 及AMS 水平改善均优于对照组，提示中西医结合疗法在改善患者肠黏膜屏障功能及病情方面的优势明显。究其原因，大承气汤加味方中生大黄含有的大黄酸可增强肠道蠕动性，防止肠道内毒素易位，维护肠屏障功能，其提取物还能下调胰酶活性，调节局部微循环[12]；芒硝的有效成分硫酸钠可加快胰源性腹水消退，有效缓解胰胆管内压[13]；厚朴所含厚朴酚可改善胃肠运动，具有抑酸、抗氧化作用[14]；枳实所含枳实总黄酮可刺激小肠运动，促进胃排空，缓解腹胀；延胡索所含苄基异喹啉生物碱可发挥镇痛效应，减轻患者上腹痛[15]；茵陈所含香豆素等成分具有保肝、抗炎等作用。大承气汤加味与CRRT、乌司他丁合用，可协同抑制炎症，促进肠道毒素排出，保护肠道黏膜免受损害，从而可有效改善病情。sCD14-st 为分化簇（CD）的重要形式，在全身炎症性反应中起着关键作用。研究表明，SAP发病后，sCD14-st水平可随病情发展而逐渐增高，影响预后[16]。故sCD14-st常作为评估SAP患者炎症状况及其预后的重要指标。MCP-1属于C-C 趋化因子，能诱导白细胞向炎症部位聚集，从而导致机体炎症加重。有研究显示，血清MCP-1水平可反映SAP 患者病情状况，并和预后密切相关[17]。在本研究中，治疗后观察组血清sCD14-st、MCP-1 水平的降低幅度均较对照组明显，提示观察组疗法可能通过下调上述炎症因子水平，有效控制机体炎症反应，从而获得较好预后。

综上所述，大承气汤加味联合CRRT、乌司他丁治疗SAP 的疗效优于单纯西医治疗，可明显降低血清sCD14-st、MCP-1 水平，显著改善肠黏膜屏障功能和症状，有效促进病情康复。