基于数据挖掘技术分析中医药治疗间质性肺病用药规律

陆秋琴，张琳琳，徐海燕，黄聪锐，贾维

上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082

间质性肺病（ILD）又称弥漫性实质性肺疾病，是主要累及肺间质和肺泡腔的肺实质病变。随着人口老龄化进程的加快和环境日益恶化，我国ILD 发病率逐年攀升。目前西医治疗ILD 的药物在有效性和安全性方面均未取得满意的临床疗效。由于缺乏供体、治疗费用高昂，肺移植手术在临床中也无法大规模开展[1]。有研究显示，中医药治疗ILD具有针对性强、灵活性高、标本兼治、不良反应少等独特优势，可改善患者的临床症状，提高其生活质量，延缓病情进展[2-4]。ILD 归属于中医学肺痿、肺痹等范畴。各医家对该病的认识不一，组方配伍庞杂，处方药物之间差异较大，且缺乏多中心、大样本量的临床研究[5]。本研究通过搜索2012 年1 月—2022 年9 月发表的中医药治疗ILD 的文献，提取相关信息，对本病的证型分布及用药规律进行统计分析，归纳中医药治疗ILD的用药规律，报道如下。

1 研究资料

1.1 文献来源 搜索2012 年1 月—2022 年9 月期间中国知网（CNKI）、维普数据库、万方医学网收录的中医药治疗ILD 的文献。检索词包括“间质性肺病”“特发性肺纤维化”“肺痿”“肺痹”“中医”“中药”“中医药”“临床观察”“临床研究”。

1.2 纳入标准 文献中应有明确的纳入及排除标准，且符合ILD 的诊断标准；文献类型是临床研究，且文中的处方用药为汤剂；纳入文献需有明确的证型，处方需包含药物组成，只计入主方药物，随证加减用药忽略不计；临床试验样本量≥20 例；文献资料相对完整。

1.3 排除标准 联合针灸、贴敷等中医外治法的文献；个案、经验性医案；单纯动物实验研究、纯理论研究及综述类文献；重复发表或同一个组方的多篇文献，只取其中1篇。

2 研究方法

2.1 数据标准化处理 中医证型的规范化参照《中医诊断学》[6]及《中医证候鉴别诊断学》[7]制定。如痰瘀内阻证、痰瘀互结证均归为痰瘀阻络证，痰热郁肺证、痰热蕴肺证均归为痰热壅肺证。一方治疗复合证型者经标准化后保留其所有证型，根据上述规则仍无法规范的证型则保留其原证型。按照《中华人民共和国药典》[8]及《中药学》[9]对中药名称、性味归经、功效进行标准化，如制南星、陈南星记为天南星，山茱萸记为山萸肉，杏仁、燀苦杏仁记为苦杏仁。统计性味归经时，同一个药物的性味归经出现1 次则为1 个统计单位，同一个药物属多个性味、多个经别者则分别统计。

2.2 统计学方法 采用双人复核法将筛选出的文献中涉及的证型、药物名称等信息录入Excel 表格，依次整理规范并完善功效、性味归经等信息；采用二值量化处理数据，各组方中有的中药记为“Y”，没有的记为“N”。用SPSS25.0 统计学软件进行描述性统计及聚类分析，最后用SPSS Modeler18.0 软件中的Apriori 算法进行关联规则分析，挖掘与分析处方中各中药之间的用药规律。

3 文献检索结果

根据关键词检索策略共检索出658篇文献；阅读摘要筛选出74 篇文献；阅读全文，结合纳入及排除标准，筛选出68 篇文献。68 篇文献中，中国中文核心及中国科技核心期刊29 篇，硕士及博士学位论文29篇，普通期刊10篇。

4 研究结果

4.1 证型频数分布 筛选出的68 篇文献经统一标准后共得到17 个证型。其中频次＞5 次的证型有4 个：气阴两虚证25 次（36.76%）、气虚血瘀证17 次（25.00%）、肺肾两虚证8 次（11.76%）、痰热壅肺证5次（7.35%）。

4.2 用药频次统计 共筛选出175 味中药，总用药频次为858 次。表1 为用药频次≥10 次的药物，共29 味，其中黄芪用药频次最多，为37次。

表1 用药频次统计

4.3 药性频次统计 见表2。药性总频次为860 次，用药多数偏温、寒、平，三者占药性总频次的96.39%。

表2 药性频次统计

4.4 药味频次统计 见表3。药味总频次为1 342次，用药多为甘、苦、辛味。

表3 药味频次统计

4.5 药物归经频次统计 见表4。药物归经总频次为2 164 次，肺经频次占比最高，其次为脾、心、肝经，占比相对较低的有大肠、膀胱、胆、心包、小肠、三焦经。

表4 药物归经频次统计

4.6 药物功效分类统计 见表5。药物按功效分为16类，前4类从高到低依次为补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、清热药。

表5 药物功效分类统计

4.7 药物关联规则分析 见图1、表6。使用SPSS Modeler18.0 的Apriori 算法对175 味中药进行关联规则分析，支持度≥10%，置信度≥80%，前项数≥4，提升度（即增益）≥1.0，得出46 组关联规则结果。当归-麦冬+黄芪，黄芪-麦冬+当归为支持度排名靠前的药组。

图1 中药关联规则网络图

表6 药物关联规则表

4.8 聚类结果分析 在Excel表格中将表1中29味高频药物（用药频次≥10 次）完成二分量的转化后导入SPSS25.0 统计学软件，进行系统聚类分析，得到图2、图3。图2 结合中医临床知识得出3 个聚类结果：①红花、桃仁、党参、莪术、陈皮、茯苓、白术、丹参、甘草、红景天（气虚血瘀证）。②赤芍、生地黄、川芎、浙贝母、桔梗、苦杏仁、黄芩、麻黄（痰热壅肺证）。③北沙参、黄芪、麦冬、太子参、山萸肉、五味子、紫菀、当归、熟地黄、炙甘草、地龙（气阴两虚证、肺肾两虚证）。

图2 高频药物聚类冰柱图

图3 高频药物聚类树状图

5 讨论

据统计，本研究中频次最高的4个证型分别为气阴两虚证、气虚血瘀证、肺肾两虚证、痰热壅肺证。通过对68个组方统计分析发现，黄芪、甘草、当归、麦冬使用频次最高，用药药性倾向于温、寒、平，药味则以甘、苦、辛为主，多归肺经。从功效上看，以补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药及清热药为主。ILD 病理因素主要为气虚、阴虚，其次为血瘀、痰、热，靶点脏器首先为肺。《辨证录》有云：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也，……肺气受伤，而风寒湿之邪遂填塞肺窍而成痹矣。”提出肺痹的基本病机以肺气亏虚、邪气痹阻为要。ILD 患者多见气虚，黄芪、甘草为补气药，黄芪可补肺脾之气、生津养血；甘草益气并能清热；麦冬养阴润肺生津；当归补血活血。气具有温煦推动的作用，若气虚则无以推动气机运行，而甘能补中益气，温则温煦助阳，甘温益气，性味相合，与ILD 气虚的病机特点相吻合。苦寒能清热燥湿以化痰，对于痰热，可取苦寒清泄之。辛能行气、行血，有活血化瘀之效。药性平可缓和诸药，以防药性太过，多药性味合用以达标本兼治的作用。归经为肺经居多，可见ILD 的主病脏为肺，与ILD 发病初期病位在肺，久病及肝、脾（胃）、心，后期肺、脾、肾俱虚的疾病演变过程相吻合。本研究结果显示临床上多用功效为补虚、化痰止咳、活血及清热的药物，体现了该病以补虚、活血祛瘀通络为主，辅以清热、化痰止咳平喘的治法。

据本研究关联规则显示，当归-麦冬+黄芪，黄芪-麦冬+当归为关联度最高的药物组合。药理学研究表明，黄芪有抗炎的类激素作用，能够减轻各类炎症损伤，还可调节机体免疫功能、抗细菌、抗病毒[10-11]。麦冬对改善炎症具有良好的作用，可从多途径有效保护肺组织，且不同程度上抑制或减轻肺泡的炎性反应[12]。当归具有解痉平喘作用，可以松弛支气管平滑肌；还具有抗炎作用，可减轻支气管壁充血水肿及炎症细胞浸润[13]。由表6 可知，二阶关联规则中配伍规律多为补气药+补阴药、补气药+活血药，三阶、四阶关联规则中多为补气药+活血药+补阴药、补气药+补阴药+清热药、补气药+补阴药+活血药+化痰药。可知在临床组方中常用的具有强关联性的多为补气药、补阴药、活血药及化痰药。补气药的应用在ILD 治疗中至关重要，贯穿始终。气虚为ILD 发病的基本病机，益气是该病的首要治疗大法。在置信度为100%时挖掘出的关联数据中，药物的组合规律充分体现了治疗ILD 的关键在于益气养阴活血。此外，化痰平喘药、清热药等亦可用于该病的治疗，可根据病机的不同，合理配伍以发挥最佳临床疗效，这与ILD 多病因糅杂、多病理产物聚积的病因病机特点相契合。临床上当先明辨病因病机，后将益气、养阴、活血、化痰、清热类药物配伍使用，方能取得满意的疗效。

本研究通过对29 味高频药物进行聚类分析得出3 个结果：①红花、桃仁、党参、莪术、陈皮、茯苓、白术、丹参、甘草、红景天，为六君子汤合血府逐瘀汤加减，该方的运用体现了ILD 气虚无力运化致血瘀的病机，还体现了培土生金及标本兼顾的治疗原则。《理虚元鉴》云：“治虚二统，统之于肺、脾而已。”脾主运化，可将水谷精微物质运输到肺。肺主宣发肃降，通调水道则水精四布，外布散于皮毛，内布濡养五脏。当脾失健运，水液运化失司，聚湿生痰，使痰阻肺络，是病在肺络，其本在于脾，故有“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”之说。故采用具有益气健脾、燥湿化痰之功的六君子汤原方配伍诸活血药，祛瘀生新，达到标本兼治的效果，且可防ILD 肺气虚与瘀阻肺络相互影响，导致病情进展。②赤芍、生地黄、川芎、浙贝母、桔梗、苦杏仁、黄芩、麻黄，该方组成为麻杏石甘汤，兼以活血的运用，从侧面反映该病日久致痰瘀热毒相杂合的病情变化特点。麻杏石甘汤是针对痰热壅肺证的要方，具有清热化痰、宣肺平喘之功。方中麻黄辛苦温，能宣肺平喘；苦杏仁肃降肺气以平喘。两者一宣一降，宣降相因，助肺之宣发肃降功能恢复。黄芩苦寒，入肺经，善清泻肺火；浙贝母苦寒、入肺经，长于清肺化痰，且能降肺气、止咳；桔梗是肺经引经药，可载药上行入肺，主宣肺祛痰；生地黄甘苦寒，能清热、滋阴生津；川芎为血中气药，赤芍清热活血。诸药相合清热化痰之效强，用于治疗ILD 痰热壅肺证，方证相宜，疗效可彰。③北沙参、黄芪、麦冬、太子参、山萸肉、五味子、紫菀、当归、熟地黄、炙甘草、地龙，组方为沙参麦冬汤合左归丸加减而成。方中北沙参、麦冬养阴生津，黄芪为补气之要药，与太子参合用益气养阴，补气而不伤阴，滋阴而不碍气，炙甘草益气补中。五味子酸甘敛阴，敛肺止咳。熟地黄滋肾以补真阴，当归为血中圣药，补血活血，两者合用，补养阴血。山萸肉补益肾精，与熟地黄合用补肾滋阴。地龙、紫菀宣肺平喘。组方共奏益气养阴之功，也体现了“金水相生”之义。

6 小结

ILD 为持续进展的疾病，具有致死率高且预后差的特点。目前西医对于ILD 的治疗效果仍不够理想，中医药治疗ILD 有独特优势。本研究通过数据挖掘发现，ILD 的病机以肺气亏虚为本，核心病理因素为痰热，与肺、脾（胃）、心、肝密切相关；辨证分型以气阴两虚证、气虚血瘀证、肺肾两虚证、痰热壅肺证为主。组方用药药味多甘、苦，入肺经，功效上以补虚（补气、补阴）、活血、清热、化痰为主。聚类出的核心药物组合多由六君子汤、血府逐瘀汤、麻杏石甘汤、沙参麦冬汤及左归丸等经方化裁而来，关联规则分析出的强关联药物体现了益气养阴、活血通络、清热化痰的治疗思路，且益气、养阴、活血并重，兼以清热化痰止咳，标本兼顾。

本研究分析了ILD 的用药配伍规律，对建立该病的中医辨证论治框架有所裨益，挖掘分析出的强关联药物及方剂组合对临床实践具有一定的参考作用。但本研究也存在一些不足之处：一是由于本次数据挖掘整体上纳入文献的样本量较小且文献的质量无法保证，缺乏多中心、大样本量的临床研究；二是文献中中医辨证分型时证候名称不统一，辨证不够准确；三是本研究中由于样本数量问题未能将ILD 详细按病因分类统计。临床实践中将会对本研究挖掘出的潜在方剂组合进一步验证，临床医师遣方用药时仍当具体辨证，随证治之。