尘螨过敏哮喘儿童皮下特异性免疫治疗效果的影响因素分析

吴瑶 吕翔

1扬州大学附属医院儿科，扬州 225000；2扬州大学医学院，扬州 225000

过敏性哮喘是一种以气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应和呼气气流可逆性受限为特征的异质性炎症性疾病，其发病正呈低龄化、逐步上升趋势［1］。个体暴露于过敏原后可引发以反复发作性咳喘为主的呼吸道症状和潜在的气道嗜酸性粒细胞炎症。尘螨是儿童期最常见也是最重要且难以规避的吸入性过敏原［2］。吸入性过敏原的早期致敏可显著增加持续性哮喘的发生风险［2］，严重影响患儿生活质量并增加家庭经济负担［4］。特异性免疫治疗通过小剂量递增、长疗程维持的给药方式，重塑过敏性哮喘患儿免疫平衡状态，抑制炎症级联反应，诱导机体对变应原逐渐产生持久的免疫耐受，以期控制过敏反应的发生与发展［5-6］。尽管已有较多的研究证实皮下特异性免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）（又称脱敏治疗）对尘螨过敏哮喘患儿具有长期的临床疗效，但影响疗效的相关因素尚无统一定论［7-9］。本研究分析42 例以尘螨过敏为主的过敏性哮喘患儿接受标准化SCIT 1 年前后的临床资料，以探讨影响治疗有效性的因素。

资料与方法

1.一般资料

回顾性分析2018年7月至2022年5月在扬州大学附属医院儿童呼吸专科门诊接受标准化SCIT≥1 年、以尘螨过敏为主的42 例过敏性哮喘儿童的临床资料。（1）纳入标准：①符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［10］的哮喘诊断标准；②确定尘螨为致敏变应原：皮肤点刺实验（skin prick test，SPT）屋尘螨（house dust mite，HDM）和/或粉尘螨阳性［皮肤指数（SI）≥0.5］；③规范进行尘螨变应原制剂（阿罗格，Allergopharma 公司，德国）皮下注射超过1 年，临床资料完整；④哮喘控制良好［哮喘控制问卷（ACQ）评分［11］＜1.5 分］；⑤随访依从性好。（2）排除标准：资料不全或失访。

本研究经扬州大学附属医院医学伦理委员会审批通过（MR-32-23-032662），所有患儿监护人均签署知情同意书。

2.标准化SCIT

SCIT 是世界卫生组织（WHO）针对气道过敏性疾病推荐的“四位一体”［12］联合治疗方案中，在缓解哮喘日常症状、减少急性发作次数及降低皮质类固醇日需量以外，唯一可以针对过敏原致敏机制、改变疾病自然病程的对因疗法。HDM-SCIT 是将HDM 变应原的关键致敏蛋白制成不同浓度的标准化变应原浸液，通过剂量累加和维持2 个阶段反复进行皮下注射，达到机体对尘螨的过敏程度减轻的治疗目的［13］。剂量累加阶段疗程约15 周，以20 SQ-U 为起始剂量、每周1次剂量加倍的方式进行递增，至15周时药物剂量达到100 000 SQ-U，从而进入维持阶段，此后注射间隔时间更改为4～8周（通常为6周）。总疗程为3～5年［14］。

3.风险管理方法

（1）治疗开始前由患儿监护人签署知情同意书，建立哮喘患儿档案，并鼓励患儿或其家属记录哮喘日记以监测症状控制情况；（2）每次注射前需评估患儿目前的健康状况，以确定其近期是否有需要调整甚至终止治疗的健康变化（如急性感染、哮喘症状加重或发生药物过敏反应等）；（3）每次注射结束后需在配备急救设施的诊室内，由接受过过敏患儿处置培训的专业医务人员陪同至少留观30 min，以便观察并及时处理注射后局部或全身不良反应；（4）以微信群聊等形式进行哮喘脱敏治疗相关知识宣教、增进医患双向交流，提高患儿及其亲属对脱敏方案正确、全面地认知，从而坚持依从治疗。

4.评估指标

根据欧洲过敏和临床免疫学学会（The European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）最新发布的关于过敏性哮喘特异性免疫治疗临床结果标准化的建议［1］，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）减少或退出是评估过敏性哮喘疗效的指标。丙酸氟替卡松（fluticasone propionate，FP）作为最常见的ICS，被广泛应用于临床。本研究将FP 的每日使用剂量作为评估指标，在治疗初始、治疗6 个月、治疗12 个月时分别对42 例过敏性哮喘患儿进行疗效评估。

5.分组及资料收集

按照SCIT治疗12个月后FP的每日使用剂量将42例患儿进行分组，FP＞0 µg 记为ICS 维持组，FP=0 µg 记为ICS 停用组。收集可能影响尘螨过敏哮喘儿童SCIT 疗效的因素，包括性别、年龄、体质量指数、有无合并过敏性鼻炎、家族过敏史、同居室有无吸烟人员、单一/多重过敏、入组时嗜酸性粒细胞计数等。

6.统计学方法

使用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。对符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Z检验；计数资料用构成比或率（%）进行统计描述，组间比较采用χ2检验，构建多因素logistic 回归模型进行影响因素分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.临床疗效

治疗12 个月后，42 例患儿均无需使用β2 受体激动剂（如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗等）维持日常症状的控制；ICS 的每日使用剂量随着SCIT 治疗时间的延长逐渐下降，其中15 例（35.7%）患儿可完全退出FP 的使用（ICS 停用组），剩余27例（64.3%）患儿仅需低剂量的FP来维持哮喘症状的控制（ICS 维持组）。所有患儿在12 个月的治疗周期内均未发生严重不良反应。

2.FP每日使用剂量的变化（表1）

表1 尘螨过敏哮喘患儿皮下特异性免疫治疗前后FP每日使用剂量变化[µg，M（P25，P75）]

ICS 维持组及ICS 停用组患儿自治疗初始至治疗12 个月，FP 的每日使用剂量均逐渐下降（均P＜0.05）；两组患儿治疗初始ICS 每日使用剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05），而在治疗6 个月及12 个月时比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3.两组临床资料比较（表2）

表2 两组尘螨过敏哮喘患儿临床资料比较

两组患儿的年龄、性别、家族成员过敏史、SPT 尘螨过敏等级及入组时嗜酸性粒细胞计数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；而两组患儿的体质量指数、合并变应性鼻炎、同居室吸烟成员及过敏原种类比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

4.影响SCIT疗效的危险因素logistic回归分析（表3）

表3 影响42例尘螨过敏哮喘患儿SCIT疗效的危险因素logistic回归分析

纳入超重、变应性鼻炎、同居室有吸烟成员、多重过敏等构建多因素logistic 回归方程。结果发现，同居室有吸烟成员、多重过敏是尘螨过敏哮喘患儿SCIT 治疗12 个月后ICS无法完全退出的危险因素（均P＜0.05）。

讨论

过敏性哮喘是由于过敏原刺激Th1/Th2免疫反应失衡，Th2 型促炎因子如白细胞介素（IL）-4、IL-5 和IL-10 等生成增多，促进大量嗜酸性粒细胞浸润和特异性免疫球蛋白（Ig）E 产生，最终导致气道阻塞和肺损伤［15］。既往研究表明，ICS 是长程治疗管理儿童哮喘的“基石”［16］。而Zhang等［17］分析发现，糖皮质激素的长期使用可能会增加儿童线性生长减少、肾上腺皮质功能抑制以及骨密度下降等风险。另一项评估115 名哮喘儿童口腔健康状况的研究显示，长期吸入糖皮质激素与口腔念珠菌感染显著相关［18］。因此，在哮喘常规药物治疗之外，迫切需要寻求新的替代途径以实现在保证哮喘控制的同时，减少ICS使用。

本研究结果显示，42 例哮喘患儿SCIT 治疗12 个月后，FP 每日使用剂量较治疗初始均明显减少，所有患儿均无需将β2 受体激动剂作为日常使用药物来控制症状发作。此外，42 例患儿在12 个月的治疗周期内均未发生严重不良反应。由此可见，SCIT 在降低哮喘患儿皮质类固醇日需量的同时，还可控制哮喘症状，有助于实现全球哮喘防治创议（GINA）制定的降级治疗方案［19］，从而减少长期使用糖皮质激素带来的不良反应，具有可靠的安全性，这与Zielen 等［20］的研究结果一致。据报道，环境烟草暴露会使哮喘患者出现皮质类固醇耐药反应［21］，即要求更高的ICS 每日使用剂量以达到相同程度的哮喘控制。Pietinalho等［22］认为烟草烟雾是儿童期最有害的环境因素之一，其主要成分尼古丁可增强Th2 细胞反应，导致儿童气道高反应性、哮喘发生及恶化、肺功能受损及增加治疗药物的使用风险。本研究结果显示，同居室有吸烟成员是过敏性哮喘儿童SCIT治疗12个月后ICS 无法退出的显著危险因素（OR=6.179，95%CI1.029～37.118，P=0.047）。一项关于体质量指数和哮喘发病率的前瞻性流行病学研究的荟萃分析指出，超重和肥胖增加了哮喘的发生风险［23］，超重和肥胖哮喘患者由于丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）表达减少，可持续激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，从而降低对糖皮质激素的治疗反应［24］，与正常体质量哮喘患者相比，常常需要更高剂量的ICS来维持哮喘控制。本研究发现，体质量指数与哮喘患儿SCIT治疗1年后ICS停用与否存在相关性，即ICS 维持组超重患儿占比（51.9%）明显高于ICS停用组（13.3%），但是否SCIT对于正常体质量指数哮喘患儿治疗效果更好，仍需结合临床症状、肺功能变化等情况进一步探讨。过敏原种类对于SCIT 疗效的影响尚无统一定论［25］。有研究显示，多重过敏患者往往表现出更高的过敏指数［25］，对SCIT 的治疗反应不如单敏化患者。另有研究表明，SCIT 对患有过敏性哮喘的单一过敏和多重过敏儿童的临床疗效和安全性方面没有显著差异［26］。在本研究中多重过敏对SCIT 疗效的影响差异有统计学意义（OR=7.772，95%CI1.077～56.085，P=0.042）。

综上所述，过敏性哮喘患儿治疗1 年后发现，标准化SCIT 在控制哮喘症状的同时，可显著减少ICS 的每日使用剂量，同居室有吸烟成员、多重过敏均是影响过敏性哮喘患儿SCIT 疗效的独立危险因素。因此，提倡过敏性哮喘患儿应避免接触烟草烟雾暴露环境，以及根据过敏原种类选择个体化SCIT 方案。后续需进一步扩大样本量、延长观察时间以及结合更多评估指标对SCIT 疗效的影响因素开展更深入地研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明吴瑶：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；吕翔：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献