基于限制性立方样条图分析焦虑与青年急性心肌梗死的关系

刘泽岩，王哲，周姝，张浩，杨艳芳

摘要目的：探讨焦虑与青年急性心肌梗死（AMI）的关系。方法：选取2021年1月—2023年2月就诊于安徽医科大学第二附属医院的青年AMI病人40例作为病例组，选取同期于安徽医科大学第二附属医院住院的青年非心源性胸痛病人，冠状动脉造影或冠状动脉血管成像（CCTA）证实冠状动脉结构基本正常者40例作为对照组。入院后，使用焦虑自评量表（SAS）评估两组病人焦虑程度。收集两组病人AMI传统危险因素指标，通过差异性检验及Logistic多因素回归分析明确青年AMI的影响因素。通过限制性立方样条图（RCS）明确焦虑与青年AMI的“剂量-反应”关系。通过Spearman检验明确焦虑程度与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C反应蛋白（CRP）之间的相关性。结果：病例组病人均存在不同程度焦虑，SAS评分显著高于对照组（P＜0.05）。经Logistic回归校正后，SAS评分仍表现出独立影响（OR＝1.282，P＜0.001），RCS结果提示SAS评分与青年AMI存在“剂量-反应”关系。Spearman检验提示SAS评分与LDL-C、CRP存在正向线性关系。结论：焦虑是青年AMI病人的危险因素，两者存在“剂量-反应”关系。

关键词急性心肌梗死；焦虑；青年；限制性立方样条图；危险因素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.024

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）发病呈现年轻化趋势，《中国心血管健康与疾病报告2020》数据显示，近10年来，青年AMI病人发病率提高了37.4%（世界卫生组织2017年定义青年的标准是18～45岁），并且青年AMI病人住院治疗的总体比例从1995—1999年的27%上升到2010—2014年的32%［1］。传统AMI危险因素，如高龄、高血压、糖尿病、高血脂等并不完全适用于青年AMI病人，不能在发病原因及致病机制上作出全面解释。基于传统危险因素的心血管疾病预测模型（如Framingham评分）对青年群体预测准确度相对降低［2］。有学者认为，可能存在针对这一AMI亚群的“特色”危险因素［3］。

焦虑状态是指人处于焦虑情绪之中的一种生活、工作状态。表现为无明显原因的反复烦躁、易激惹、易紧张，伴随睡眠障碍以及自主神经紊乱症状。青年群体作为社会进步、家庭发展的主要承载者，是焦虑状态的高发人群。随着胡大一教授“心理-心脏”双心医学理念逐渐普及，不良精神心理状态对心血管疾病的影响受到关注［4］。研究表明，长期处于焦虑状态会增加冠心病的患病风险（约1.3倍）［5］。同时，焦虑状态与急性冠状动脉缺血性疾病也存在一定相关性［6］。焦虑状态与青年AMI有着相似的流行病学特征。理论上，焦虑状态能通过行为机制、神经内分泌途径、炎症机制及内皮损伤机制等促进冠状动脉疾病的发生发展［7-10］。目前，关于焦虑与青年AMI的研究相对较少，两者可能非简单线性关系，本研究拟通过病例对照，基于限制性立方样条法探讨两者非线性的“剂量-反应”关系。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1月—2023年2月就诊于安徽医科大学第二附属医院的青年AMI病人40例作为病例组，选取同期于安徽医科大学第二附属医院住院的青年非心源性胸痛病人，冠状动脉造影或冠状动脉血管成像（CCTA）证实冠状动脉结构基本正常者40例作为对照组。本研究均取得病人及家属的签字同意，研究方案由安徽医科大学第二附属医院伦理委员会审核通过（编号：YX-2022-01）。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：诊断符合心肌梗死全球定义（第四版）且发病时间在2周内的AMI病人［11］；年龄18～45岁。排除标准：合并严重的肝肾功能异常；合并免疫系统、血液系统、肿瘤类疾病；有明确精神疾病病史；合并急慢性炎症性疾病；有AMI病史、冠心病病史或支架植入史；病史资料不全、量表调查配合度差及病情因素无法完成量表评估的病人。

1.3临床资料的收集

分别收集两组病人入院时的临病资料，收集项目以《中国心血管健康与疾病报告2020》版中AMI的危险因素为参考［1］，结合临床实践及本研究目的进行收集。1）一般临床及病史资料：性别、年龄、体质指数（BMI）、冠心病家族史、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、慢性肾脏病（CKD）史及是否规律服药（包括治疗高血压、糖尿病相关药物）；2）血液检验资料：C反应蛋白（CRP）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、糖基化血红蛋白（HbA1c）、尿酸（UA）及肌酐（Cr）；3）焦虑状态评估：焦虑评分。

相关定义。1）BMI：体重（kg）/身高2（m2）。2）冠心病家族史：直系亲属，父母、祖父母或兄弟姐妹确诊冠心病。3）吸烟史：连续或累积吸烟（≥1支/日）6个月或以上。4）饮酒史：男性每天摄入≥20 g乙醇、女性每天摄入≥10 g乙醇。5）高血压：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg。6）糖尿病：有典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L；无典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，检测2次仍达以上值者，确诊为糖尿病；无典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L和糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L者，确诊为糖尿病。

1.4焦虑状态评估方法

评估工具：1）焦虑自评量表（SAS），共20个项目，4级评分法，按正常（＜50分）、轻度焦虑（50～59分）、中度焦虑（60～69分）、重度焦虑（≥70分）分为4级［12-13］。2）评估时间：病人入院完成冠状动脉检查及介入手术治疗后的3 d内，评估时病人病情及心理状态稳定，能真实、有效地完成量表各项评估内容。3）评估范围：病人入院前3个月。4）评估人员：由2名主治医师共同完成评估，严格把控评估质量，分别录入数据库，避免记录错误。

1.5统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位间距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U检验。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验。将存在差异的变量纳入多因素Logistic回归分析（逐步向前法），通过比值比（OR）确定独立影响因素，计算95%置信区间（95%CI）。采用R语言（3.6.1）“rms”程序包绘制限制性立方样条图（RCS）进行非线性关系检验。采用Spearman检验进行相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床资料比较

病例组90%的病人存在焦虑情绪，20%为重度焦虑，30%为轻度焦虑。对照组10%的病人存在焦虑情绪，均为轻度焦虑。病例组与对照组比较，性别、饮酒史、高血压病史、CRP、HbA1c、TC、LDL-C及SAS评分差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.2多因素分析结果

将差异性检验中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归进一步分析。结果发现，高血压病史（OR＝16.459，P＜0.05）、LDL-C（OR＝4.261，P＜0.05）、SAS评分（OR＝1.282，P＜0.001）为青年AMI的独立危险因素。详见表2。

2.3SAS评分与青年AMI的关联性分析

根据多因素Logistic回归结果，进一步探讨焦虑与青年AMI的剂量-反应关系，使用RCS进行分析，节点数（Knot）取3个，以高血压病史、LDL-C为协变量，结果显示SAS评分与青年AMI之间存在非线性剂量-反应关系（χ2＝3.904，P＝0.048），青年群体SAS评分在55～65分时，发生AMI的风险明显增加，SAS评分＞65分时该风险维持在相对稳定水平。详见图1。

2.4SAS评分与LDL-C、CRP的相关性

本研究所有纳入病人的SAS评分与入院时LDL-C、CRP均呈正相关（r＝0.42，P＜0.001；r＝0.40，P＜0.001）。详见图2、图3。

3讨论

近年来，AMI年轻化趋势较为明显，青年AMI病人数量及介入手术治疗量逐年增加［1］。青年AMI病人因为独特的社会属性，承担着较多工作、生活压力，容易导致焦虑等不良心理状态。随着心理-心脏疾病模型的研究深入，传统危险因素多侧重于生物机制，不完全适用于青年AMI病人。对于这一特殊亚群，需要综合考虑生物-社会及生理-心理多个方面因素。本研究中差异性检验提示，病例组SAS评分明显高于对照组。进一步进行Logistic多因素分析，进行混杂因素校正，结果提示焦虑是青年AMI的独立危险因素。同时，RCS提示SAS评分与青年AMI存在“剂量-反应”关系。SAS评分在55～65分时，青年AMI风险明显增加，SAS评分＞65分时，该风险维持在相对稳定水平。

焦虑可能是心肌梗死的新型危险因素之一［14］。蒲连美等［15］研究发现，较非冠状动脉疾病者，AMI病人存在焦虑情绪明显增多，进一步经Logistic回归分析提示，焦虑与AMI存在一定程度的相关性。艾庆巍等［16］以国内常模为参照，以SAS量表为焦虑评估工具，发现AMI病人SAS评分明显增高。Mal等［17］研究指出，焦虑可能是AMI发病的危险因素，心理治疗应纳入AMI整体治疗方案中。一项纳入了57 953名志愿者，随访11.4年的研究发现，焦虑状态与AMI发病率存在中度关联性［18］。Aw等［19］的一项包括5个公共数据库的系统性回顾分析提示，AMI病人同时合并焦虑较对照组明显增多。但是，既往研究并未将青年群体单独列出。并且，默认焦虑与AMI为简单线性关系。作为家庭和社会前进的主要动力，在心血管疾病年轻化的趋势下，青年AMI值得更多的关注。另外，既往研究多关注青年AMI病人术后的焦虑心理，尤其是支架植入后，以通过缓解焦虑情绪改善此部分病人临床预后［20-21］。根据“防大于治”的AMI救治策略，针对危险因素早期干预以减少发病，可能比发病后再改善预后更具临床效益。本研究对入组的青年研究对象均在入院后进行“回溯型”SAS量表调查，对发病前近3个月的焦虑程度进行量化评价。从时间轴上具备一定前瞻性研究效果，能更好诠释焦虑因素在实际临床中对青年AMI发病的影响。

由于青年AMI群体特殊性，需要从社会及生物两方面因素分析致病机制。社会因素方面，主要体现在流行病学特征上，因为当前社会竞争压力的增大，作为社会发展主要的承载者，青年群体更容易出现压力过大导致的焦虑等不良心理情绪。生物因素方面，焦虑情绪可能通过如下途径增加AMI发病风险，1）行为机制，焦虑情绪容易促使不良生活方式，如吸烟、高糖高脂饮食及缺乏运动，进而通过传统危险因素（BMI、高脂血症及糖尿病等）促进AMI的发生［22］。本研究也证实，SAS评分与LDL-C存在正向相关性。2）炎症机制，焦虑状态可以使血液中炎性因子水平升高，如CRP、白介素-6（IL-6）等，导致血管内皮炎症损伤，进而促进粥样斑块形成和易损性［23-25］。本研究显示，SAS评分与血清CRP水平存在正相关关系。3）神经-内分泌机制，焦虑情绪造成下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，促进肾上腺皮质激素缓慢、持续释放，引发冠状动脉内皮功能障碍及压力反射调节敏感度下降，长期皮质激素过多导致人体糖、脂代谢紊乱及性激素分泌减少，引起与年龄不符的高血压、高血脂及糖尿病等问题［26］。并且，因为青年群体对不良生活习惯缺乏自控力，机体对炎性因子及皮质醇存在高反应性、高敏感性，故上述病理效应在该群体中可能有不同程度的增加。本研究纳入病人的SAS评分与入院时LDL-C、CRP呈正相关，说明焦虑程度越重的青年，其血脂及炎症水平也越高，数据统计结果符合上述理论机制。

综上所述，本研究一定程度上证实，焦虑是青年AMI的危险因素之一。并且，初步明确焦虑对青年AMI产生影响的病理机制及两者“剂量-反应”关系。但是，本研究仍存在以下不足，1）为非随机对照，非前瞻性设计，证据等级较低；2）RCS结果置信区间较宽，考虑与样本量偏少有关。所以，本研究结果仅为初步结论，有待后续进一步验证。

参考文献：

［1］《中国心血管健康与疾病报告》编写组.《中国心血管健康与疾病报告2020》概述［J］.中国心血管病研究，2021，19（7）：582-590.

［2］HASEBE T，HASEBE N.Impact of risk factors related to metabolic syndrome on acute myocardial infarction in younger patients［J］.Hypertension Research，2022，45（9）：1447-1458.

［3］朱立军，黄进宇.冠心病非传统危险因素治疗干预措施的研究进展［J］.浙江医学，2021，43（7）：789-793;800.

［4］胡大一.推动心肺预防康复事业高质量高水平发展［J］.中华心血管病杂志，2020，48（2）：93-94.

［5］STEPTOE A，KIVIMKI M.Stress and cardiovascular disease：an update on current knowledge［J］.Annual Review of Public Health，2013，34：337-54.

［6］WIDMER R J，PRASAD M，GOMAA M，et al.Vascular reactivity to mental stress is associated with poor cardiovascular disease outcomes in females following acute coronary syndrome［J］.Coron Artery Dis，2020，31（3）：300-305.

［7］王一然，王春燕，李鹏.早发冠状动脉粥样硬化性心脏病患者焦虑状态危险因素的分析［J］.中国现代医学杂志，2018，28（12）：63-68.

［8］HIFDT R S，WATERLOO K，WANG C E A，et al.Cortisol levels and cognitive profile in major depression：a comparison of currently and previously depressed patients［J］.Psychoneuroendocrinology，2019，99（8）：57-65.

［9］晁田田，张大武，王承龙.冠心病合并广泛性焦虑障碍的病理生理学机制研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（18）：2998-3002.

［10］WACLAWOVSKY A J，DE BRITO E，SMITH L，et al.Endothelial dysfunction in people with depressive disorders：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Psychiatric Research，2021，141（6）：152-159.

［11］曲鹏，娄大元.第四次心肌梗死全球统一定义（2018）要点解读：重视心肌损伤，细化心肌梗死诊断［J］.中国心血管病研究，2018，16（11）：961-966.

［12］ZUNG W W K.A rating instrument for anxiety disorders［J］.Psychosomatics，1971，12（6）：371-379.

［13］肖超群，牟纯玮，周霞.正念冥想训练对围绝经期妇女焦虑、抑郁及睡眠质量的影响［J］.南方医科大学学报，2019，39（8）：998-1002.

［14］杨菊贤，殷兆芳.焦虑抑郁障碍与急性冠脉综合征［J］.中国全科医学，2005，8（5）：390-391.

［15］蒲连美，李瑛，李红，等.合并焦虑和（或）抑郁的急性心肌梗死患者的危险因素分析［J］.中国心血管病研究，2018，16（6）：505-509.

［16］艾庆巍，田欢，高媛，等.急性心肌梗死患者心理弹性水平与生活质量、焦虑抑郁和医学应对方式的相关性分析［J］.现代生物医学进展，2021，21（12）：2284-2287;2349.

［17］MAL K，AWAN I，RAM J，et al.Depression and anxiety as a risk factor for myocardial infarction［J］.Cureus，2019，11（11）：e6064.

［18］GUSTAD L T，LAUGSAND L E，JANSZKY I，et al.Symptoms of anxiety and depression and risk of acute myocardial infarction：the HUNT 2 study［J］.European Heart Journal，2014，35（21）：1394-1403.

［19］AW P Y，PANG X Z，WEE C F，et al.Co-prevalence and incidence of myocardial infarction and/or stroke in patients with depression and/or anxiety：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Psychosomatic Research，2023，165：111141.

［20］杜书敏，李云鸿，周海燕，等.焦虑抑郁对急性心肌梗死PCI术后患者hs-CRP、hs-cTnT、住院时间及近期预后的影响［J］.贵州医科大学学报，2020，45（7）：816-821.

［21］蒲红菊，曹丽，叶莉.心肌梗死PCI术后患者焦虑现状及危险因素分析［J］.中华现代护理杂志，2022，28（23）：3143-3147.

［22］夏萌，吴小玲，郝佳音，等.抑郁焦虑状态患者饮食特点［J］.中国心理卫生杂志，2011，25（8）：594-599.

［23］彭瑞，王芳，丛祥凤，等.侵蚀斑块表面内皮细胞损伤的机制及其病理意义［J］.中国循环杂志，2018，33（S1）：11.

［24］STEPTOE A，WIKMAN A，MOLLOY G J，et al.Inflammation and symptoms of depression and anxiety in patients with acute coronary heart disease［J］.Brain，Behavior，and Immunity，2013，31（9）：183-188.

［25］王帅，赵海滨，王威，等.焦虑对心肌梗死大鼠血清炎症因子水平影响及双心方干预效应观察［J］.北京中医药，2022，41（4）：385-389.

［26］FIKSDAL A，HANLIN L K，KURAS Y，et al.Associations between symptoms of depression and anxiety and cortisol responses to and recovery from acute stress［J］.Psychoneuroendocrinology，2019，102（11）：44-52.

（收稿日期：2023-06-08）

（本文编辑邹丽）