免疫检查点抑制剂引起的心血管动脉粥样硬化事件及中西医防治策略

邓梓粟，侯平

辽宁中医药大学，沈阳 110032

免疫检查点抑制剂是一类具有革命性的抗肿瘤药物，它们主要通过对免疫系统中的抑制性信号通路——即“检查点”进行拮抗，从而恢复并增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。目前临床应用较为广泛的免疫检查点抑制剂主要对两类关键的蛋白质通路进行拮抗：一类是CTLA-4，它在早期的免疫反应阶段通过抑制T 细胞活性消耗其能量；另一类是PD-1/PD-L1 通路，这是一个在免疫反应后期发挥作用的通路，通过抑制已经激活的T 细胞，从而保持免疫耐受，并防止自身免疫反应的过度。然而，肿瘤细胞在演变过程中往往会利用这些免疫检查点，模仿正常细胞，逃避免疫系统的监视。免疫检查点抑制剂，则通过阻断这些通路，解除原本被束缚的T 细胞，使其重新获得攻击肿瘤的能力[1]。免疫相关副作用（irAEs）是免疫检查点抑制剂治疗中的一种特有的副作用，其主要产生的原因是这种药物能够激活免疫系统对自身组织的攻击。由于CTLA-4 和PD-1/PD-L1 这些免疫检查点在维持免疫稳态和防止自身免疫疾病中起着重要作用，因此，免疫检查点抑制剂在解除肿瘤对免疫反应的抑制的同时，也可能对正常组织产生免疫反应，导致一系列免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs 可以影响任何器官系统，最常见的包括心血管系统（动脉粥样硬化血管事件AVEs）、皮肤（如疹、瘙痒）、消化道（如腹泻、肠炎）、肝脏（如肝炎）、内分泌系统（如甲状腺功能障碍、肾上腺功能不全）。尽管大多数irAEs 可通过糖皮质激素等免疫抑制剂得到控制，但若处理不当可能会产生严重甚至致命的后果。动脉粥样硬化，作为一种慢性炎症性疾病，其发病往往与免疫反应有关[2]。近年来，一些研究开始关注ICIs 在治疗过程中可能加速动脉粥样硬化进程，从而增加心血管事件的风险。这主要是因为，ICIs 刺激免疫系统活性增强，可能导致炎性细胞在血管壁中的沉积增多，从而加速了血管硬化的进程。最初，这方面的研究还处于早期阶段，对ICIs 是否确实可以增加动脉粥样硬化风险以及如何产生这种效应的机制认识尚不清楚[3]。因此，当使用ICIs 进行癌症治疗时，需要密切关注患者的心血管健康状况，并进行适当的风险管理和干预。然而，现在越来越多的证据表明ICIs 和AVEs 之间可能存在相关性。本文将讨论ICIs 治疗对肿瘤患者心血管动脉粥样硬化的影响，产生这种心脏毒性的风险因素及风险评估，以及潜在的发生机制和中西医防治策略。

1 ICIs的心脏毒性与心血管动脉粥样硬化相关

2017 年的一项案例报道显示，4 名肿瘤患者在接受PD-l 抗体治疗后出现动脉血栓形成。PD-1 抗体是一类现代肿瘤免疫治疗药物，其通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）在T 细胞表面的活性，进而增强T 细胞的抗肿瘤效应。然而，PD-1 抗体在改善患者免疫反应的同时，可能诱发一些不良事件，包括动脉血栓形成。对其中一名患者的血栓的组织学检查结果如下。①内皮细胞损伤：PD-1 抗体对免疫系统的作用可能导致血管内皮细胞遭受损伤，破坏了内皮细胞的完整性[4]。内皮细胞的损伤会使血管暴露于血液中，触发凝血机制，进而形成血栓。②黏附分子过表达：免疫反应激活可能诱发黏附分子如ICAM-1，VCAM-1 等的过度表达，导致血液中的白细胞和血小板大量黏附于血管壁，增加血栓形成的风险。③血管炎症：PD-1抗体可激活T 细胞，引发炎症反应。这些炎症反应往往伴随着血管内皮的浸润性损伤，导致血管壁肥厚、硬化，从而促进血栓形成。④血栓形成：组织学检验会发现血管腔内填充有红细胞、血小板、纤维蛋白和白细胞等混合物构成的血栓。此外，血栓碎片中存在大量白细胞，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，还有罕见的CD3T 淋巴细胞和CD20B 淋巴细胞，未检测到肿瘤细胞的表达[5]。这可能与PD-1 免疫介导的血管炎症（PD-1 抗体通过解除T 细胞的抑制，可能导致血管壁发生炎症细胞浸润，促使内皮细胞吸附和活化血小板，增加血栓形成的可能性）和内皮细胞功能失调（部分研究表明，PD-1 在血管内皮细胞中有表达，PD-1 抗体可能影响内皮细胞的稳态，导致内皮细胞对抗凝、抗黏附和抗炎的功能丧失，从而促进血栓形成）有关。在研究中，一名使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的转移性骨巨细胞肿瘤患者在治疗一年后出现了两次非ST 段抬高型心肌梗死，并且在短短两个月内，患者的左回旋支动脉的狭窄程度迅速加剧。另一项研究也报道了一例黑色素瘤患者在使用ICIs 治疗后遭遇复发性心肌梗死，导管检查发现弥漫性冠状动脉疾病和支架内的快速狭窄，最终需要进行搭桥手术并终止ICIs 治疗。这些研究表明，ICIs可能会增强T 细胞的活性，与冠状动脉疾病有关。因此，对于正在接受ICIs 治疗的患者，必须密切监控其动脉粥样硬化疾病的发展情况[6]。

在一项名为“免疫检查点抑制剂（ICIs）暴露是否与心血管动脉粥样硬化事件关联”的研究中，研究人员对2462 名癌症患者进行了队列研究和病例交叉分析，并以年龄、心血管疾病历史和癌症类型进行对照。研究结果表明，在考虑了众多已知的心血管风险因素（包括性别、年龄、体重指数、高血压、糖尿病、慢性肾病、吸烟历史、心血管疾病史、他汀类药物使用、阿司匹林使用、血红蛋白水平和低密度脂蛋白水平等）后发现，接受ICIs 治疗后的复合心血管事件的风险增加了三倍（HR 3.3，95%CI2.0～5.5，P＜0.001）。横向分析表明，与ICIs 治疗前两年相比，治疗后两年间动脉粥样硬化性心血管事件（AVEs）的发生率显著增加，从2.32%上升到4.2%（HR 4.78，95%CI3.50～6.53，P＜0.001）。此外，影像学研究还发现，接受ICIs 治疗后，主动脉斑块的进展速度从每年2.1%增加到每年6.7%，增长速率提高了超过3 倍[7]。

动脉粥样硬化是一种长期炎症疾病，其炎症程度可以通过PET 成像来测定，而18F-氟脱氢葡萄糖（FDG）被广泛用作PET 的追踪剂，尤其在动脉粥样硬化的影像学检查上。在一项对10 名黑色素瘤患者进行的免疫检查点抑制剂（ICIs）短期治疗研究中，观察到在治疗前后，胸主动脉与颈动脉的FDG 摄取并未增加，这说明了ICIs 的短期治疗并未影响此类患者的血管炎症情况[8]。同时，该研究还进行了动物实验，发现ICIs 治疗并不会改变患有高脂血症的小鼠中由骨髓引发的血管炎症，但ICIs 对CTLA-4 和PD-1 的抑制作用却增加了动脉粥样硬化斑块内T 细胞引发的炎症，进一步推动斑块发展为有害的临床表型。然而，需要注意的是人类动脉粥样硬化斑块的形成是一个长期过程，因此，要全面理解ICIs 对人类动脉粥样硬化的长期影响，我们还需更多深入的研究。现有的研究显示，ICIs 治疗可能引发动脉壁炎症，并加速动脉粥样硬化的进程，从而增加患者发生与动脉粥样硬化相关的心血管事件的风险。但目前，在临床中收集到的关于ICIs 对心血管动脉粥样硬化事件影响的数据还相当有限。实际上，由于亚临床动脉粥样硬化以及有心血管疾病历史的患者被排除在大部分临床试验之外，ICIs 对心血管动脉粥样硬化事件的影响可能被低估了，这对于我们如何评估ICIs 对肿瘤患者心血管动脉粥样硬化影响提出了挑战。

2 ICls治疗与心血管动脉粥样硬化事件的危险因素及风险评估

在评估ICIs 治疗与动脉粥样硬化事件的风险关系时，需要考虑的危险因素如下。①患者的基础心血管风险：包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟史以及家族心血管病史等传统心血管危险因素。②癌症本身和癌症治疗：某些癌症类型（如黑色素瘤）和治疗方法可能增加患者的心血管风险。③ICIs 的药理作用：ICIs 通过解除T 细胞的抑制，增强免疫反应，可能会加剧血管炎症和促进动脉粥样硬化斑块形成。针对以上危险因素，可以采用以下方法进行风险评估。①基于患者的临床特征和实验室参数，应用现有的心血管风险评分模型，如FRAMINGHAM 心血管风险评分。②对ICIs 引发的不良反应进行监测和评估。③对患者进行定期的心血管健康检查，包括影像学检查（如超声心动图，心脏CT 或PET/CT）、心电图和血液生化指标等。通过这些措施，我们可以对接受ICIs 治疗的患者的心血管风险进行有效的评估和管理，以减少不良心血管事件的发生，并确保治疗的安全性和有效性[9]。

免疫检查点抑制剂（ICIs）引导的心血管不良事件（AVEs）可能与传统的心血管疾病风险因素，如高血压、糖尿病、肥胖和高脂血症等，具有不同的机制。而在评估ICIs 引发的AVEs 方面，仅依赖传统的心血管风险评估因素可能存在以下局限性。①不完全相关：ICIs 通过增强免疫反应来攻击癌细胞，过程中可能会对正常组织，包括心血管系统造成损伤。这种破坏可能与传统心血管疾病的风险因素无相关性，因此，单纯依赖传统的心血管疾病风险因素进行评估可能无法准确预测患者在接受ICIs 治疗后可能产生的心血管不良事件。②机制不明：目前关于ICIs 如何引导心血管不良事件的具体机制还不完全清楚，这进一步增加了使用传统的心血管疾病风险因素对于ICIs相关的AVEs 的评估难度。③忽视新增风险因子：例如免疫相关生物标志物变化、特定癌症类型、免疫疗法类别（PD-1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂等）、疗法组合和疗程长度等因素可能也影响AVEs 的发生。

在对1215 名肺癌患者进行研究时，研究人员发现这些传统风险因素可能会提高接受ICIs 治疗的患者发生AVEs 的风险。通过CT 成像对接受过ICIs 治疗的患者进行冠状动脉和主动脉钙化评估，研究人员发现治疗前出现严重冠状动脉和主动脉钙化的患者更容易发生心血管事件。然而，另一些研究表明，对于ICIs 引起的AVEs，高血压、体重指数、年龄和糖尿病等常规风险因素的影响并不显著。这暗示了传统心血管疾病风险因素对ICIs 引起的AVEs 风险预测存在一定局限性。此外，因为ICIs 治疗患者可能存在潜在心血管风险，如高血压或高脂血症，所以他们在接受ICIs 治疗的同时可能已经使用了降压药或他汀类药物，这可能弱化了传统风险因素与ICIs 引起的AVEs 之间的联系。对于如何更准确地评估ICIs 导致的AVEs 风险，未来的研究需要更全面地了解其与动脉粥样硬化的关联，避免可能出现的偏倚，并进行前瞻性队列研究。同时，研究人员应注意到，ICIs 的联合使用可能增加患者发生动脉粥样硬化的风险，但这一观点仍需要得到更多数据支持和验证。

3 与ICls治疗相关的心血管动脉粥样硬化事件的潜在机制

心血管动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其发病机制涉及到多个复杂且相互关联的过程。首先，内皮细胞损伤或功能障碍是动脉粥样硬化开始的重要环节。一些危险因素，如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等，可以导致血管内皮细胞功能损害，增加黏附分子和细胞因子的表达，促使血液中的单核细胞和T淋巴细胞黏附到血管内壁并迁移进入内膜。接下来，侵入的单核细胞在血管内膜变为巨噬细胞，并摄取氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成泡沫细胞。同时，T淋巴细胞通过释放炎性细胞因子进一步加剧局部炎症反应。这些泡沫细胞在血管内膜形成脂质斑块，并逐渐积累死亡细胞和细胞残骸形成坏死芯。与此同时，平滑肌细胞从中膜迁移到内膜，并合成胶原和其他基质蛋白形成纤维帽，包裹坏死芯形成粥样斑块。在某些情况下，炎症、剪切应力或者其他因素可能导致纤维帽破裂，使得血栓易位物与血液接触，引起血栓形成，可能导致急性心肌梗死或脑卒中。整个动脉粥样硬化的发病机制涉及到代谢紊乱、免疫反应、炎症等多种生物学过程，而且不同阶段可能存在不同的干预目标和策略。免疫检查点是一种调控免疫反应的生理机制，通过特定的蛋白质向免疫系统发送抑制信号，避免免疫反应对正常细胞和组织的过度攻击，并保护身体免受自身免疫病的伤害。这些检查点包括一系列细胞表面分子，如CTLA-4（细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4）和PD-1（程序死亡蛋白1），它们在免疫细胞，尤其是T 细胞的激活、扩增和功能中起到关键作用。在免疫系统与肿瘤间的相互作用中，肿瘤细胞可通过高表达PD-L1（PD-1 的配体）与PD-1 结合，触发免疫检查点通路，使T 细胞处于耗竭状态，从而规避免疫清除。同样，CTLA-4 与其配体CD80/CD86结合，可以抑制T 细胞早期活化阶段的信号传导，降低T 细胞对肿瘤的攻击力。免疫检查点抑制剂，例如PD-1 抑制剂和CTLA-4 抑制剂，能够阻断这些免疫抑制信号通路，恢复并增强T 细胞对肿瘤的攻击，这已经成为癌症治疗的一种重要手段。然而，由于免疫检查点机制在维持自身免疫稳态中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能同时导致免疫相关不良事件[10]。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在对抗癌症的同时，可能会加剧已存在的冠状动脉粥样硬化斑块的炎症反应，甚至导致纤维帽裂解，引发急性冠状动脉血栓和心肌梗死。通常，免疫检查点的正常生理功能是维持机体的自身免疫稳态，并保护组织在免疫反应过程中不受损伤。然而，一些肿瘤细胞能够高表达免疫检查点分子，从而避免被T 细胞捕捉，达到增殖的目的。当使用ICIs 进行治疗时，全身的炎症状态会增加，可能导致血栓形成的风险加大。有研究指出，即使在没有粥样硬化的情况下，ICIs 同样可以直接激活T 细胞，引发冠状动脉炎症。对PD-1 缺失的小鼠进行的研究发现，它们会表现出更严重的粥样硬化病变和更高的血清干扰素α（IFN-α）水平，这两者都与T 细胞相关。此外，ICIs 治疗除了通过增强凝血和血小板活性、破坏纤维蛋白溶解体系增强血栓形成的趋势外，还可能通过调节巨噬细胞极化来影响心脏。研究发现，PD-1 抑制剂通过调节miR 34a/KLF4 信号通路加剧炎症反应，并促使巨噬细胞向M1 型极化，可能加剧心脏损伤。这有望揭示ICIs 引发心脏损伤的具体机制，并为改进ICIs 治疗提供新的靶点[11]。

4 与ICls治疗相关的心血管动脉粥样硬化事件的中西医治疗策略

免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中的作用日益凸显，然而其潜在的心血管并发症，如动脉粥样硬化，也开始引起广泛关注。现代医学治疗原则如下。①个体化治疗：针对患者的具体情况和并发症风险进行治疗方案的定制。②风险因素管理：生活方式干预，如止烟、体重管理、健康饮食，以及针对高血脂、高血压等疾病的药物治疗。③早期干预：ICIs 诱导的心血管并发症一旦发生可能进展迅速，需要早期识别并立即干预。④多学科协作：心脏病学家、肿瘤科医师、免疫学家等多学科团队密切协作，实现最佳患者管理。中医治疗原则：免疫检查点抑制剂（ICIs）诱发的心血管动脉粥样硬化事件在中医治疗上，需要通过整体调理，辨证施治，以达到防病治病的目的。①辨证施治：动脉粥样硬化在中医学中，往往归因于“瘀血阻络”“气血不足”等证型。因此，应根据患者具体证型选择相应的中药配方进行治疗。②调整脏腑功能：中医认为脏腑功能失调是疾病发生的重要因素，例如肝肾亏虚、脾胃不和等。故治疗时需要强肾健脾，调和肝胃，以恢复其正常功能。③活血化瘀：中药如丹参、赤芍、桃仁等具有活血化瘀效果，有助于改善血液循环，阻止血小板聚集，预防血栓形成，以此减轻和防止动脉粥样硬化。④调理气血：中药如黄芪、当归、熟地等可以益气养血，改善微循环，从而提升心血管系统的健康状态。⑤中医食疗：合理饮食对控制血脂，保护心血管有重要作用。比如黑木耳、山楂、核桃等食材都具有降脂、抗动脉硬化的效果[12]。

阿司匹林和他汀类药物在预防和管理这些并发症中有着重要的角色。①阿司匹林，作为一种抗血小板药物，被广泛用于防治冠心病和脑卒中。其主要通过抑制环氧酶-1（COX-1），减少血栓症形成和降低心肌梗死及卒中风险。在ICIs 导致的动脉粥样硬化事件中，阿司匹林可能会被用于早期干预和风险降低。②他汀类药物主要通过抑制3-羟-3-甲基戊二酮醛还原酶（HMG-CoA 还原酶）降低血浆LDL 水平，以防止LDL 在血管壁沉积，并有助于稳定已存在的斑块。他汀类药物也具有抗炎、抗氧化和改善内皮功能等效应，在ICIs 治疗中，可能降低动脉粥样硬化的风险。

在中医理论中，诸如此类的病变往往涉及到“气滞”“血瘀”“痰湿阻络”等问题。对此，中医有一套完整的治疗方法。①调和气机：气机不畅是导致病变的重要原因。中药如柴胡、郁金、香附等可以理气解郁，调和气机。②活血化瘀：对于“血瘀”的问题，常用丹参、赤芍、川芎等药物活血化瘀，清除血液中的“毒素”，优化血液流动性，防止血栓形成。③化痰散结：若出现“痰湿阻络”，则采用苏子、半夏、茯苓等药物以化痰散结，使阻塞的“络”通畅。④通络利水：对立体积大、易形成“瘀塞”的病变，常用决明子、泽泻等药利水通络。⑤养阴清热：长期使用ICIs可能出现阴虚内热的情况，此时需要选用麦冬、生地黄等药物以养阴清热，减少炎症反应。

中国的传统医药，被誉为中华文化的瑰宝，其综合性的特点使得其在处理动脉粥样硬化和恶性肿瘤等疾病上有所建树。研究揭示，各类中医复方有助于胆固醇的逆向运输，减缓泡沫细胞内甘油三酯的累积，促进胆固醇的排出，以降低脂质沉积，以此来抑制动脉粥样硬化。多种中药复方如银丹心脑通通过调整特定的信号通路，如降低与炎症相关的TNF-α 表达，引导M2 型巨噬细胞在细胞内高表达，遏止巨噬细胞向M1 型的转变，推动巨噬细胞向M2 型的转化，进而抑制炎症反应，有效延缓动脉粥样硬化的发展。根据中医理论，“心与小肠相表里”，中医复方还可能通过对肠道菌群的调节，影响和动脉粥样硬化密切相关的肠道菌群代谢产物，从而调整肠道代谢通路，实现对动脉粥样硬化的防治。临床试验表明，当乳腺癌患者在接受化疗药物序贯治疗的同时，辅以中药注射剂治疗，全血和血浆黏度、中医症状积分、炎症因子TNF-α 等指标均优于单纯化疗组，这说明中医药可以通过改善血液循环、抑制炎性因子等方式，有效减轻化疗药物对心脏的毒性。这一系列研究显示，中医药通过其多种成分和作用途径，展示出了广泛而深入的治疗效果。对于免疫检查点抑制剂（ICIs）诱发的心血管动脉粥样硬化，中医药治疗的核心策略旨在使药物的抗肿瘤活性提高，同时降低ICIs 引起动脉粥样硬化的风险。

5 结论和展望

免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用在临床肿瘤治疗中带来了革命性的进步，但与此同时，也面临着一系列免疫相关不良事件，其中包括心血管动脉粥样硬化事件。然而，如何针对性地防治和应对这些并发症，仍是一个有待解决的问题。从西医角度，未来的研究重点应该在于深入理解ICIs 引起心血管并发症的机制，以及寻找敏感的风险评估标志物和干预手段。例如，全面了解ICIs 如何影响免疫系统和心血管系统的相互作用，以此为基础开发更有效的治疗方法。此外，我们还需要开展大规模的临床试验，以验证当前的防治策略，并根据患者群体的具体特征来优化这些策略。对于中医而言，亦正处在一个关键的转型期。随着现代医学技术的发展，对传统中医理论的研究越来越深入。如今，中医药已经可以通过现代化、科学化的方式进行培养、提取和生产。因此，发展出有效的中西医结合治疗方案，以便兼顾治疗效果和生活质量，也是中医发展的重要方向。

总体来看，我们正在逐渐明白，处理ICIs 引发的心血管动脉粥样硬化事件不仅需要在科研层面取得突破，还需要寻找到一种能在治疗肿瘤的同时，尽可能降低并发症风险的平衡。这是一个充满挑战，也富有希望的前景。最后，我们期待在未来中西医结合的新局面下，能为每一位接受ICIs 治疗的患者提供最佳的个体化治疗方案。