心肌肌球蛋白抑制剂治疗肥厚型心肌病的研究进展

裴崇哲

天津医科大学总医院心血管内科，天津 300052

肥厚型心肌病是一种病因不明的特殊类型心肌病，其中，呼吸困难、晕厥、胸痛、心肌缺血，以及心律失常等均为该疾病的主要表现，同时，也是青壮年和运动员发生心源性猝死的主要原因之一[1]。上述疾病的发生，与编码肌小节结构蛋白的基因和部分修饰基因及线粒体基因突变所引发的基因遗传性疾病有关，以常染色体显性或隐性遗传为主要表现。经证实，29 个基因的1500 种突变均有可能引发肥厚型心肌病，但主要是以编码肌小节结构蛋白基因为主[2]。当前，关于上述疾病具体的发生原因仍较为模糊，且该疾病的病死率相对较高，临床中主要是采取的对症处理的方案，以分子和非分子干预为主。在肥厚型心肌病研究中，伴随分子领域内研究的不断深入，关于心肌肌球蛋白抑制剂的应用也得到了证实，本文就针对该药物的使用情况展开综述。

1 肥厚型心肌病的发病机制

在肥厚型心肌病中，编码肌球蛋白基因发生突变，可能会带来了肌球蛋白在无序松弛状态的增加，以致心肌呈现出高强度收缩[3]。上述疾病中，主要是以肌球蛋白结合蛋白C3（cMyBPC-3）与β 心肌肌球蛋白重链7（MYH7）为常见的突变基因，约占据了全部突变基因的一半。cMyBPC-3 作为粗肌丝的一个重要组成，其在肌原纤维收缩刹车当中发挥了重要作用，其基因突变还会对腺苷三磷酸酶（简称ATP）的活性，以及钙离子的敏感性等均产生影响，这种情况的存在，可能会强化肌动蛋白与肌球蛋白间的收缩[4]。此外，MYH7 具备沿细肌丝与粗肌丝运动的功能，这也是肌球蛋白当中最为关键的一个亚单位。MYH7 是首个被发现的肥厚型心肌病的致病原因，其突变情况的发生可能会对肌球蛋白的ATP 活性产生影响，还有可能会带来肌球蛋白在总量方面的递增[5]。所以，上述两种基因突变情况的存在，均有可能会带来肌球蛋白与肌动蛋白间相互作用的递增，使得肌球蛋白处于一个相对松弛的状态，此时，心肌也会处于一种高强度收缩当中。

当心肌发生收缩时，肌动蛋白结合位点会与肌球蛋白链头部予以结合，从而导致横桥与肌节之间缩短。对健康者而言，其50%左右的肌球蛋白头部均处于一个关闭状态，其能量的利用率也相对较低[6]。但是，在肥厚性心肌病患者中，仅有15%的肌球蛋白头处于关闭状态，这就会造成ATP 消耗量的不断增加，肌球蛋白头部和肌动蛋白相互作用的情况也随之递增，并形成了更多的横桥，心肌收缩压力也随之递增[7]。当机体处于高动力射血状态时，三尖瓣前叶会呈现出前向运动，收缩期也只能够凭借肥大的室间隔来完成，这种情况的存在，就会阻碍流出道，并以左室和主动脉间压力梯度为主要表现[8-9]。肥厚型心肌病患者中，普遍存在心脏舒张功能不全，这种情况的发生与兼职纤维化增加，以及心室壁松弛减慢等均存在着密切联系。

2 心肌肌球蛋白抑制剂作用机制

2.1 基本信息 肥厚型心肌病（HCM）中心肌的收缩功能依赖于肌球蛋白，一个关键的肌肉蛋白，它通过ATP 的分解来提供必要的能量。在HCM 患者中观察到，肌球蛋白ATP 指标明显增高，这反过来导致了其ATP 酶活性的降低。这一变化不仅减弱了肌球蛋白的效率，还改变了心肌收缩的整体特性[10]。结合对肌球蛋白在化学-机械循环方面的研究指出，球形亚片断（S1）作为限速步骤，ATP 释放则是另一个更为关键的步骤[11]。研究发现Mavacamten 药物能够通过剂量依赖的方式显著降低ATP 酶活性，最高可达90%的降低效果。这种药物对无机磷酸的释放也表现出剂量相关性，但对腺苷二磷酸（ADP）的释放影响较小。2022 年4 月，Mavacamten 药物在美国获得FDA 批准，使其成为了首个获得批准的心肌肌球蛋白抑制剂。这种抑制剂的使用，可以对MYH7 突变发挥较好的抑制作用，对肌球蛋白与肌动蛋白的耦联反应也可进行可逆性抑制，使得横桥过量形成情况减少，钙离子的敏感性也会同步递减，从而在心肌收缩能力的有效恢复中发挥其积极作用。

2.2 药动力学 经与Mavacamten 药物有关体内外的药动力学研究显示，该药物的半衰期相对较长，并具备酶诱导功能。研究显示，Mavacamten 药物并不会抑制细胞色素P450 酶活性，但是，若治疗浓度高于预期，则可实现CYP2B6 与CYP3A4 酶活性的显著提升。另外，上述药物在应用期间，其体外代谢产物以脂肪族羟基化、葡萄糖醛酸化，以及芳香族羟基化为主；同时，还具备分布量大、清除率低，终末消除半衰期长，以及生物利用度高等的诸多特性。

2.3 Mavacamten 药物作用机制 关于该药物在肥厚型心肌病中的应用机制如下。

第一，通过S1 降低来抑制ATP 活性，且改善心肌能量代谢。国外学者曾借助Mavacamten 药物通过剂量依赖的方式，来实现在ATP 酶活性方面的减低，使用最大剂量后，可实现ATP 酶活性降低90%，同时，在影响无极磷酸释放方面也与剂量的多少存在着紧密联系，但是，对腺苷二磷酸（简称ADP）的释放并不会减低[12-13]。结合调查显示，Mavacamten 药物的应用，可使得肌球蛋白在强结合状态时间和总循环时间比方面有所降低，以此达到肌力降低的目的，同时，对心室肥大、心肌纤维化进展，以及心肌细胞紊乱等的情况也能够产生有效抑制[14]。有学者曾以肥厚型心肌病小鼠为例，在对其采用Mavacamten 药物治疗后，小鼠的疾病进展得到了明显减缓，并且，心肌细胞肥大的情况也有所消退[15]。另外，结合对线粒体基因在表达失调方面的了解，Mavacamten 药物的应用也可实现这种基因在异常表达方面的递减，以此实现心肌能量代谢情况的有效改善。

第二，影响ADP 释放。经体外试验了解，心肌肌球蛋白抑制剂的使用，对ADP 释放情况也能够予以抑制，其释放速率可减低50%左右，与未使用该抑制剂治疗相比，在前者当中，ADP 结合下肌球蛋白和肌动蛋白的结合率有所递减[16-17]。结合前文分析，当ADP 与肌球蛋白进行结合期间，并不能再与ATP结合并进入到下一轮循环当中，所以，心肌肌球蛋白抑制剂的使用，可以减少释放ADP 的形式，在化学-机械循环的肌球蛋白减少中发挥其积极作用，以此达到心肌收缩能力随之递减的效果。

3 心肌肌球蛋白抑制剂在肥厚型心肌病中的应用

在非梗阻性肥厚型心肌病治疗中，对该类患者分别采用肌球蛋白抑制剂（研究组）和安慰剂（对照组）予以治疗，比较显示，在N 末端脑钠肽前体以及心肌肌钙蛋白Ⅰ水平的降低中，研究组患者的递减效果优于对照组，并且，患者耐受性较好。由此可知，采用肌球蛋白抑制剂治疗，在改善心肌壁压力的同时，还可进一步减轻心肌损伤。而在对于梗阻性肥厚型心肌病的研究中，对患者左室流出道（简称LVOT）压力阶差的研究中发现，肌球蛋白抑制剂所使用的药物浓度与LVOT 的降低程度存在密切联系。

结合临床实践显示，肌球蛋白抑制剂在使用期间，与之相关的不良反应以心房颤动、射血分数显著递减等为主要表现。但是，在肥厚型心肌病患者中，心房颤动是其较为普遍的一种持续性心律失常情况，其发生率也相对较高，因此，上述药物治疗与心房颤动发生是否有着密切联系仍不清晰。在使用肌球蛋白抑制剂治疗期间，射血分数递减为其常见且主要的不良反应。为此，美国药监局提出，在治疗前、治疗期间及治疗后可对患者实施超声心动图检查，依照检测结果来进行使用剂量、方案是否继续等情况的参考与评估，若射血分数降低50%，则必须中断治疗；若该指标增加50%及以上，则可以低剂量使用的方法实施维持治疗。但须注意的是，当前关于肌球蛋白抑制剂在使用期间的不良反应，均是以短期监测的方法来了解与发现的，较少涉及长期应用方面的不良反应，这也是之后研究的重点之一。目前，我国药监局在对肥厚型心肌病的治疗中，已接受了肌球蛋白抑制剂的使用，并将其按入了优先审评当中，预计，伴随更多临床研究的开展和实施，关于该药物的具体应用机制和效果等也会变得更为明显，也就能够使更多的患者受益。

4 总结

在遗传性心脏病中，肥厚型心肌病较为普遍，该疾病不仅会严重威胁患者的生命和健康，同时，还会威胁到下一代人的身体健康，这也引起了临床工作者的高度重视。肌节蛋白基因突变为该疾病的常见诱发因素，但有关致病基因和突变位点的具体研究仍较为缺乏，近年来，伴随分子生物学技术的不断发展，心肌肌球蛋白抑制剂逐渐在应用中得到了应用，并扭转了在肥厚型心肌病治疗中的被动局面，该药物通过对肌球蛋白产生靶向影响，从而减低ATP 酶活性，使得疾病症状与体征方面的进一步改善，还可阻止疾病进一步发展，使得心脏室壁张力情况减低，在心脏结构与减轻心脏损伤方面发挥其积极作用。相信在未来，伴随研究的不断深入，以及医学的进一步发展，心肌肌球蛋白抑制剂的使用也必将会成为对肥厚型心肌病患者治疗的新方案。