肾阻力指数联合血液和尿液生物标志物早期预测介入术后造影剂诱导的急性肾损伤的价值

黄挺 谢榕城 王雨婷 林小明 马杰飞，2

1复旦大学附属中山医院（厦门）危急重症科（福建厦门 361006）；2复旦大学附属中山医院重症医学科（上海 200032）

造影剂诱导的急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI）是影像学诊断或介入治疗过程中暴露于碘造影剂（contrast media）后的常见并发症，因此产生的医源性肾功能不全最终可能导致不良的临床结局［1-2］。CI-AKI 所致的功能障碍的范围包括从无症状的血肌酐（sCr）升高到需要透析的永久性肾脏损害［3］。其经典的定义是，在没有其他明确可导致急性肾损伤（AKI）病因的情况下，暴露于碘造影剂后24～48 h 内，患者sCr 比基线值增加0.3 mg/dL 或26.5 μmol/L 或增加超过25%［4-5］。随着介入治疗技术的进步，现如今碘造影剂需要频繁使用，CI-AKI 也逐渐成为各类肾损伤中的常见疾病［6］。患者住院过程中一旦发生CI-AKI，常可导致住院时间延长和医疗费用增加等不良后果；此外，一些观察性研究还记录到CI-AKI 导致的死亡风险增加和进展为慢性肾病（CKD）/终末期肾病（ESRD）等长期的不良结果增加［7］。因此，早期识别CI-AKI 患者并尽早干预治疗至关重要。联合检测尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、胱抑素C（cystatin-C， CysC）及血β2微球蛋白（β2-MG）已被广泛研究并证明是糖尿病肾病的敏感指标［8-9］。有研究显示肾动脉阻力指数（renal arterial resistive index， RRI）可以预测脓毒性休克所致AKI 的发生［10］，无论在AKI 的进展还是恢复过程中，其水平变化都在sCr变化之前［11］；而另外的研究则认为RRI 在预测脓毒性休克患者持续性AKI 方面的表现较差［12］。但这几项指标目前在CI-AKI 中的研究较少，本研究旨在分析心脑血管及外周血管等疾病患者行介入手术后早期联合监测RRI、尿NAG、CysC、血β2-MG 等指标对CIAKI 的预测价值，从而促进对CI-AKI 的早期预防及有效干预。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性队列分析2021 年6 月至2022 年12 月我院ICU 收治的因心脑血管或外周血管等疾病行介入手术的患者。纳入标准包括行颅内动脉瘤栓塞/支架置入术、颅内动脉瘤球囊扩张成形/支架置入术、胸、腹主动脉瘤覆膜支架置入术、主动脉壁内血肿覆膜支架置入术、冠状动脉球囊扩张/支架置入术、股动脉球囊扩张/支架置入术等使用造影剂的介入手术后住院患者。排除标准：（1）术前已诊断慢性肾功能衰竭和（或）已行透析治疗（定义：血肌酐> 707 μmol/L 或长期规律血透治疗）；（2）术中因造影剂过敏、失血过多等其他原因导致休克；（3）肾动脉狭窄；（4）术中行肾动脉支架置入；（5）年龄＜ 18 岁；（6）入组前7 d 内使用过含碘造影剂；（7）入ICU 24 h 内死亡；（8）术前已诊断糖尿病肾病或AKI。 该研究已通过复旦大学附属中山医院（厦门）伦理委员会的批准（编号：B2023-120R），并且遵守1975 年赫尔辛基宣言的伦理准则。

1.2 研究方法诊断标准：根据改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南的诊断标准，将AKI 定义为肾功能突然下降（48 h 内），同时sCr 绝对值增加0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）或50%（为基线的1.5 倍），或连续6 h 尿量减少至＜ 0.5 mL/（kg·h）。根据是否并发CI-AKI，将入组患者分为AKI 组和非AKI 组进行对比研究。另将AKI 组根据诊断AKI 的时间（手术当天或术后第1 天）再分为AKI（D0）组和AKI（D1）组，将两组的相关指标进行对比研究。

1.3 观察指标本研究收集了患者的以下指标：年龄、性别、体质量指数（BMI）、术前sCr 等情况；合并症；术前服用药物及是否抽烟；手术时间、造影剂（碘克沙醇或碘比醇等）用量、术中入液量及尿量等手术相关情况；术后急性生理与慢性健康（APACHⅡ）评分及序贯器官衰竭（SOFA）评分；手术当天（D0）入ICU 后的入液量及尿量，手术当天（入ICU 2 h）及术后第1 天（D1）早上的尿NAG、CysC、血β2-MG、sCr 等指标，以及D1 早上的RRI、收缩期峰值速度（PSV）、舒张末期速度（EDV）等超声相关指标。RRI 的测量由训练有素的超声医生使用多普勒探头（C5-1，CX50，Philips）完成。每个肾脏的叶间动脉速度评估3～5 次后取平均值。对于每条动脉，RRI=（PSV-EDV）/PSV。 超声医生对受试者特征不知情，纳入标准和受试者数据由两名独立研究人员进行检查和收集。

1.4 研究结局介入术后早期RRI 及CysC、血β2-MG、尿NAG 等指标与CI-AKI 发生的关联。

1.5 统计学方法计量资料采用平均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例和百分比表示，组间比较采用χ2及Fisher 检验。采用logistic 回归分析探讨CI-AKI 的危险因素，通过估计其95%置信区间（95%CI）来确定与CI-AKI显著相关的变量。P＜ 0.05 为差异有统计学意义，采用SPSS 24 软件包进行统计分析。

2 结果

2.1 两组基线资料及相关指标该时间段共收集到介入术后病例267 例，由于排除标准及相关检查资料不齐全的因素剔除60 例，最终入组病例为207 例。其中男146 例，女61 例；根据并发CI-AKI与否，将患者分为AKI 组（18 例，8.7%）及非AKI组（189 例，91.3%）；另将AKI 组患者根据诊断AKI的时间（手术当天或术后第1 天）再分为AKI（D0）组（9 例，50%）和AKI（D1）组（9 例，50%）进行亚组分析。AKI 组和非AKI 组患者基线资料特征见表1，术中及术后相关指标见表2。AKI（D0）组与AKI（D1）组相关指标对比见表3。

表1 AKI 组和非AKI 组基线资料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

表1 AKI 组和非AKI 组基线资料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

项目例数男［例（%）］年龄（岁）BMI ＜ 24 kg/m2［例（%）］APACHⅡ评分（分）SOFA评分（分）抽烟［例（%）］高血压病［例（%）］糖尿病［例（%）］冠心病［例（%）］术前服用CCB［例（%）］术前服用ACEI/ARB［例（%）］术前sCr（μmol/L）AKI组18 17（94.44）66.39±12.83 11（61.11）9.06±4.41 2.72±2.70 4（22.22）15（83.33）2（11.11）2（11.11）11（61.11）7（38.89）126.72±51.54非AKI组189 130（68.78）63.93±13.40 112（59.26）6.68±3.56 1.01±1.20 26（13.76）120（63.49）50 （26.46）25（13.23）90（47.62）53（28.04）85.68±39.40 P值-0.027 0.455 0.858 0.009 0.000 0.324 0.087 0.154 0.805 0.265 0.325 0.000 t/χ2值-5.365 0.746 0.028 2.642 5.027 0.967 2.942 2.033 0.062 1.238 0.966 3.743

表2 AKI 组和非AKI 组术中及术后相关指标对比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

表2 AKI 组和非AKI 组术中及术后相关指标对比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

项目手术时间（h）造影剂用量（mL）术中入液量（mL）术中尿量（mL）D0术后入液量（mL）D0术后尿量（mL）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D0 sCr（μmol/L）D1 sCr（μmol/L）D1血β2-MG（mg/L）D1 CysC（mg/L）D1尿NAG（U/L）D1 PSV（m/s）D1 EDV（m/s）D1 RRI AKI组（n = 18）4.43±2.72 156.45±2.68 1 383.00±973.56 630.56±543.72 1 388.44±429.12 1 327.11±593.02 4.59±3.40 2.04±1.04 13.01±9.42 145.41±51.62 164.67±53.38 4.91±2.58 1.93±0.76 13.77±8.06 39.87±21.52 13.04±7.59 0.68±0.08非AKI组（n = 189）2.77±1.64 148.36±1.76 1 221.29±736.20 793.63±685.38 1 453.90±484.99 1 703.99±847.09 2.09±1.12 1.02±0.58 7.41±8.13 78.07±35.20 79.66±36.45 2.20±1.23 1.04±0.37 8.20±6.58 40.05±13.14 13.93±4.52 0.65±0.07 P值0.000 0.362 0.388 0.328 0.581 0.067 0.000 0.000 0.006 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.959 0.459 0.033 t/χ2值3.836 0.182 0.858-0.983-0.552-1.841 6.976 6.534 2.747 7.238 9.044 7.852 8.667 3.361-0.048-0.737 2.154

表3 AKI（D0）组与AKI（D1）组相关指标对比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

表3 AKI（D0）组与AKI（D1）组相关指标对比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

项目D0 sCr（μmol/L）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D1 RRI AKI（D0）组（n = 9）159.78±61.78 5.66±4.58 2.59±1.24 17.36±10.87 0.67±0.08 AKI（D1）组（n = 9）121.56±39.40 3.53±1.04 1.50±0.31 8.66±5.28 0.69±0.09 P值0.137 0.193 0.021 0.046 0.761 t/χ2值-1.568 1.356 2.547 2.163-0.309

2.2 单因素分析显示与非AKI 组患者相比，AKI组患者男性居多，术前sCr、APACHEⅡ及SOFA评分较高，手术时间更长，手术当天及术后第1 天的sCr、CysC、血β2-MG、尿NAG 及RRI 等指标均高于非AKI 组（P＜ 0.05）（表1、2）。由AKI 组的亚组分析可见，AKI（D0）组的D0 CysC 及D0 尿NAG 高于AKI（D1）组（P＜ 0.05）（表3）。以APACHEⅡ评分、SOFA 评分、RRI、D0 及D1 的CysC、血β2-MG、尿NAG 等指标建立模型进行多因素logistic 回归分析后发现，高APACHEⅡ评分、高SOFA 评分、D1 的高CysC 是CI-AKI 发生的独立危险因素（表4），而RRI、D0 和D1 的血β2-MG 及尿NAG 不是（表4）。

表4 CI-AKI 危险因素的多因素logistic 回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for CI-AKI

3 讨论

CI-AKI 是在各种影像学诊断和介入治疗中暴露于含碘造影剂后发生肾损伤的急性并发症，包括常见的增强电子计算机断层扫描（CT）检查、血管造影和介入手术等。CI-AKI 是一个重要的健康问题［13］，是第三常见的医院获得性AKI 形式［14］，约占住院患者所有AKI 病例的11%［15］。这种医源性的并发症可能对患者的预后产生不良影响并增加医疗费用，因而成为近年来医学专家关注的问题。

CI-AKI 的主要发病机制包括碘造影剂导致缺血和缺氧的直接毒性、自由基产生增加和诱导氧化应激、表观遗传调控、细胞凋亡、血流动力学变化和免疫/炎症反应等［16-18］。而其中直接的细胞毒性作用和血流动力学改变导致肾灌注不足，进而降低肾小球滤过率，已被认为是CI-AKI 病理生理学的关键机制［19］。实验模型表明，首先，碘造影剂诱导的皮质和髓质微血管血流减少的部分原因是内源性肾皮质和髓质一氧化氮（NO）合成的下调；其次，碘造影剂可通过增加炎症介质水平，诱导氧化应激，增加血液黏度，导致肾血管内皮细胞和肾小管上皮细胞的损伤［20］。应用碘造影剂后，周围肾髓质的氧分压降低，再加上代谢需求的增强，髓质特别容易因碘造影剂对肾脏血流动力学的影响而受到损伤［21-22］。最后，碘造影剂可能对维持线粒体酶活性和线粒体膜电位的近端小管细胞发挥直接毒性作用［23］。在远端小管中，碘造影剂可直接或通过缺氧损伤诱导细胞凋亡。

虽然过去数十年AKI 的诊断标准有所进展，但sCr 确实不是肾脏损伤后的一个敏感的标志物，因为虽然它在第一个24～48 h 内即可升高，但往往在第3～5 d 才达到峰值，而后1～3 周内恢复到基线值，所以说sCr 的升高明显延迟［24］。对于应用造影剂进行诊断和治疗的患者，目前还没有有效、广泛接受、循证的方法能早期预测CI-AKI 的发生。本研究的新颖之处在于选取了血管超声指标RRI及CysC、血β2-MG、尿NAG 这几项能较全面反映机体肾功能的血、尿生物标志物指标，希望通过上述指标的联合检测，能更早期地预测CI-AKI 的发生。

本研究发现术后第1 天的CysC 升高是CI-AKI发生的独立危险因素，另外本研究中AKI 组的亚组分析结果显示，手术当天即诊断CI-AKI 的患者手术当天的CysC 及尿NAG 指标较术后第1 天诊断CI-AKI 的患者明显升高，两者差异有统计学意义，而两组患者手术当天的sCr差异无统计学意义，说明CysC 及尿NAG 是比sCr 更敏感的诊断CI-AKI的指标。CysC 是由122 个氨基酸残基多肽链组成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，具有分子质量小、呈电荷中性、可自由通过肾小球滤过膜等特点［25］。CysC 在机体的有核细胞都能够合成并稳定分泌，它几乎全部由肾小球滤过，并在近曲小管被重吸收和完全降解，不重返血流中，与肾小球滤过率（GFR）具有很好的相关性。而NAG 是细胞溶酶体水解酶之一，广泛存在于体内各种细胞的溶酶体中，其相对较大的分子量（> 130 kD），不能通过肾小球基底膜，尿中的NAG 主要来源于肾近曲小管基底膜上皮细胞。正常时尿中NAG 含量极低，当机体出现毒素聚集、缺氧缺血等变化时，将胞内NAG释放出来，尿中NAG浓度可显著增加［26］。所以CysC 及尿NAG 的升高可以作为机体肾小球及肾小管功能受损的标志，而本研究证实两者的升高能早期预测CI-AKI 的发生，与上文提到的碘造影剂引起的肾灌注减少和对肾小管细胞的直接毒性作用这两个导致CI-AKI 发生的关键原因相符。

既往有研究显示RRI 可以预测AKI 的发生。RRI 的测量主要是应用多普勒技术测量血流速度的变化，从而提供有关肾血流的间接信息。在叶间动脉的光谱曲线上记录阻力指数（RI），它可以提供肾脏微循环一般情况的半定量信息，从而更好地反映肾实质损伤。通常，RI > 0.75 最常与急性肾实质疾病相关，而RI ＜ 0.75 更常见于急性肾前性因素［27］。本研究中RRI 的升高并非CI-AKI发生的独立危险因素，究其原因，我们认为跟我们此次测量的RRI 是肾动脉较大分支的阻力指数，无法完全反映肾脏微循环的一般情况有关。这与WATCHORN 等［28］发表的研究中提到的“肾脏皮质/微循环灌注不足与肾脏大血管的血流量下降或心输出量减少无关”的观点是一致的。

当然，本研究也存在着一定的不足及局限性：（1）本研究病例数偏少，得出的结果可能对CysC及尿NAG 的有效性、一般性有影响；（2）研究数据中尿NAG 是通过尿液进行监测，对尿量减少甚至无尿患者监测有偏移，可能对AKI 的诊断有影响，但这部分患者已明显提示肾功能不全；（3）CysC及尿NAG 敏感性高，术后早期已明显升高，对于两者趋势变化尚缺乏足够数据支持；（4）本研究测量的RRI 是肾动脉较大分支的阻力指数，无法完全反映肾脏皮质灌注和微循环的一般情况。所以，我们下一步将继续收集介入术后的相关病例，探究CysC 及尿NAG 在术后早期的趋势变化，以期证实它们预测CI-AKI 发生的有效性；同时研究测量肾微循环的阻力指数的方法，比如超声造影（CEUS），以期进一步探究RRI 与CI-AKI 发生的关联。

本研究发现介入术后患者CysC 及尿NAG 在手术当天及术后第一天升高尤以AKI 组升高明显，与非AKI 组对比有显著性差异，而且术后这两项指标的升高要早于sCr，因而是CI-AKI 诊断的强有力的预测因子；而RRI 及血β2-MG 不能早期预测CI-AKI 的发生。综上所述，介入术后早期监测CysC 及尿NAG 指标，有利于早期预测CI-AKI的发生。

【Author contributions】HUANG Ting collected data and wrote the article.XIE Rongcheng collected data.WANG Yuting conducts data statistical analysis.LING Xiaoming revised the article.MA Jiefei

designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.