肝爽颗粒、富马酸替诺福韦二吡呋酯联合方案在改善代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能及减轻肝纤维化程度中的应用价值

陈思媛

（河南省濮阳市人民医院感染性疾病科，河南 濮阳 457000）

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）引起的以肝脏病变为主的一种传染病，也是临床的常见病、多发病。患者可出现肝脏部位疼痛、食欲减退等症状。乙型肝炎肝硬化是由慢性乙肝病毒持续感染所造成的肝脏持续炎症，从而逐渐进展到肝硬化[1]。乙肝肝硬化包括两个阶段：代偿期和失代偿期。其中未出现并发症之前的阶段称为肝硬化代偿期。此时患者处于发病初期，肝脏功能未完全退化，存在逆转可能性。此时应重视抑制HBV 的复制，防止患者由代偿期进展为失代偿期，降低肝癌风险，提高患者生存周期[2]。目前临床治疗代偿期乙型肝炎肝硬化多采用抗病毒药物，如富马酸替诺福韦二吡呋酯。该药是临床常用的抗病毒药物，能够延缓病情恶化，在一定程度上保护患者肝脏功能。但单纯应用该药作用靶点较为局限，效果欠佳，有待进一步改进治疗方案。中医学认为代偿期乙型肝炎肝硬化属“积聚”“鼓胀”范畴，多因湿热邪气外袭，内蕴于肝脾，湿热瘀堵损伤肝脏，使气血两虚，应以补气活血、清热逐瘀为治法[3]。肝爽颗粒由柴胡（醋制）、白芍、当归、茯苓等多种药物组成，兼具上述功效。鉴于此，本研究给予代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝爽颗粒联合富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，并分析其对肝功能、肝纤维化程度的影响，现作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2020 年10 月至2022 年10 月期间，选取在我院就诊的94 例代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，以随机数字表法分组。基础组47 例，男/女（26/21）；年龄35-68 岁，平均45.71±5.58 岁；乙型肝炎病程1-13 y，平均6.19±1.05 y；Child-Pugh 分级：A 级16 例、B 级22 例、C 级9 例。实验组47 例，男/女（28/19）；年龄36-69 岁，平均46.48±5.69 岁；乙型肝炎病程1-14 y，平均6.47±1.12 y；Child-Pugh分级：A 级18 例、B 级21 例、C 级8 例。

两组患者一般资料比较，无显著性差异（P>0.05），研究可比。本研究经我院伦理委员会批准。纳入标准：符合乙型肝炎诊断标准及肝硬化代偿期诊断标准[4-5]；经检测血清乙型肝炎表面抗原为阳性；患者及家属知情同意；近6 m 内未接受抗病毒药物治疗；均耐受本研究药物。排除标准：合并药物性、酒精性肝病；合并肝癌或其他恶性肿瘤；合并血液、免疫系统疾病；对研究药物过敏；合并感染丁型肝炎病毒、丙型肝炎病毒。两组患者治疗期间均未出现脱落情况。

1.2 治疗方法

基础组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片（生产企业：石家庄龙泽制药股份有限公司，国药准字H20193042，规格：0.3 g），口服，1 次·d-1，0.3 g·次-1。实验组在此基础上增加肝爽颗粒（生产企业：保定天浩制药有限公司，国药准字Z20027671，规格：3 g），口服，1 次·d-1，3g·次-1。两组均治疗6 m。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评估

于治疗6 m 末对两组患者临床疗效进行评估。临床控制：相关临床症状消失，乙肝病毒载量（HBV DNA）下降至正常水平。显效：相关临床症状明显减轻，HBV DNA 明显降低。相关临床症状有所改善，HBV DNA 有所降低。无效：相关临床症状无改善或加剧，HBV DNA 无改善或提高。总有效=临床控制+显效+有效[5]。

1.3.2 肝功能检测

治疗前1 d，治疗6 m 末，采集两组患者3 mL 静脉血，离心并分离血清，以比色法检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平。

1.3.3 肝纤维化程度检测

治疗前1 d，治疗6 m 末，采集两组患者3 mL 静脉血，离心并分离血清，以酶联免疫吸附法检测血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PcⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘蛋白（LN）水平。

1.3.4 不良反应记录

记录两组治疗6 m 中不良反应发生情况，包括腹泻、恶心、胃肠胀气、皮疹。

1.4 统计学分析

数据以SPSS21.0 处理，计量资料（肝纤维化程度、肝功能等）以±SD 表示，t 检验；计数资料以n（%）表示，χ2检验；（Child-Pugh 分级等）等级资料采用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效

实验组总有效率高于基础组（95.74% v.s.82.78%，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较（n（%），n=47）

2.2 两组肝功能

治疗前，两组ALT、AST、TBIL 水平比较均无显著差异；治疗后，两组各指标均明显降低，且实验组各指标水平均低于基础组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝功能比较（±SD，n=47）

注：与组内治疗前对比，*P＜0.05；与基础组相比，#P＜0.05。

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2.3 两组肝纤维化程度

治疗前，两组HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN 水平比较均无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组各指标均明显降低，且实验组各指标水平均低于基础组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝纤维化程度比较（±SD，μg·L-1，n=47）

表3 两组肝纤维化程度比较（±SD，μg·L-1，n=47）

注：与组内治疗前对比，*P＜0.05；与基础组相比，#P＜0.05。

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2.4 两组不良反应

两组不良反应发生率比较，无显著差异，见表4。

表4 两组不良反应比较（n（%），n=47）

3 讨论

本研究中，实验组总有效率高于基础组，ALT、AST、TBIL 水平均低于基础组，提示联合用药能够有效改善患者肝功能，提高治疗效果。富马酸替诺福韦二吡呋酯进入机体后能够转化为二磷酸替诺福韦，并通过与5-三磷酸脱氧腺苷竞争结合，抑制HBV 多聚酶底物，阻断HBV 核苷酸合成，进而控制病毒复制，有效发挥治疗效果，保护患者肝功能[6-7]。中医学认为，乙型肝炎肝硬化属“积聚”“鼓胀”等范畴，久病湿热邪毒伤及肝脾，阻滞肝络，致湿邪内阻、遏阳伤气，热邪伤阴耗血、灼津成瘀，形成血脉瘀阻、气血两虚而发病[8]。肝爽颗粒中，丹参、桃仁活血化瘀与补血并重；虎杖、柴胡疏肝解郁、清利湿热；鳖甲滋阴清热；党参与白术共用可增强补脾益气、燥湿的功效，促使脾胃化生气血，使肝有所养。诸药合用，共奏清热散瘀、软坚散结、疏肝健脾之效，协同富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，能够有效改善患者肝功能，提高治疗效果。据本实验结果发现，治疗后，两组HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN 水平均降低，但实验组降低幅度较基础组高，提示肝爽颗粒联合富马酸替诺福韦二吡呋酯能够有效改善患者肝纤维化程度。富马酸替诺福韦二吡呋酯能够通过与5-三磷酸脱氧腺苷竞争结合，抑制HBV 合成，进而减轻HBV 大量增殖造成的肾纤维化，改善患者肾纤维化程度[9]。肝爽颗粒中，丹参、党参黄酮类活性成分及柴胡皂苷，能够下调肝脏组织中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶活性，改善脂质过氧化造成的肝脏损伤，发挥良好抗肝纤维化作用[10]；鳖甲七肽类成分，能够抑制单胺氧化酶活性，阻断纤维化增生刺激因子再生，与富马酸替诺福韦二吡呋酯发挥协同作用[11]，多靶点发挥抗肝纤维化效果，有效改善患者肝纤维化程度。据本实验结果发现，两组不良反应发生率比较无显著差异，且症状轻微、发生率低，提示联合用药安全性高。

综上所述，肝爽颗粒联合富马酸替诺福韦二吡呋酯能够有效保护代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能，改善肝纤维化程度，提高治疗效果，且安全性高。