20 Hz 重复经颅磁刺激在改善阿尔茨海默症患者认知功能中的应用及其对血清炎性因子的影响#

付笑笑刘欣欣 付美霞

(河南大学第一附属医院老年病科，河南 开封 475000)

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是临床常见的神经系统退行性病变，可以导致患者的认知异常和行为紊乱[1]。现阶段，单纯的药物治疗在其治疗上效果不明显，对临床症状和疾病进展的延缓作用较为局限。重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是通过神经电信号对神经元的兴奋性进行调节，改善大脑皮质功能的一种非侵入性治疗方式[2]。目前，广泛应用于癫痫、帕金森、抑郁症等精神疾病的治疗。但目前治疗的电磁刺激频率尚未统一。

本研究将20 Hz rTMS 应用于AD 患者的治疗，旨在探究其对患者认知功能、炎症反应情况及事件相关电位（Event related potential，ERP）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年2 月至2022 年12 月期间我院收治的96 例AD 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各48 例。其中对照组男25 例，女23 例；年龄60~78 岁，平均年龄71.36±6.01 岁；文化程度：小学25 例，初中15 例，高中及以上8 例；病程3~7 y，平均病程5.21±1.35 y；简易智能精神状态量表（Mini-mental state examination，MMsE）得分13~23 分，平均得分18.14±4.64 分。观察组男26 例，女22 例；年龄61~80 岁，平均年龄70.96±5.98 岁；文化程度：小学26 例，初中14 例，高中及以上8 例；病程3~7 y，平均病程5.32±1.38 y；MMsE 得分13~23分，平均得分18.21±4.72 分。

两组患者上述性别、年龄、文化程度、病程、MMsE 得分等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已获得我院伦理委员会批准，患者本人及家属自愿签署知情同意书。纳入标准：符合AD诊断标准[3]；患者入组时，1 w 之内无抗精神类药物治疗史。排除标准：既往出现癫痫发作者；有严重颅脑损伤史或接受颅脑手术治疗者；合并严重冠心病、脑血栓、脑出血或其他器质性疾病者；存在rTMS 治疗禁忌证者；存在严重磁过敏者。

1.2 方法

1.2.1 常规药物治疗

两组患者均于睡前口服利培酮（规格：1 mg，西安杨森制药，国药准字号：20010309）1 mg，Qd；睡前口服盐酸多奈哌齐（规格：5 mg，植恩生物技术，国药准字号：H20010723）5 mg，Qd。

1.2.2 物理治疗

对照组采用假性刺激治疗，选择丹麦Medtronic公司生产的经颅磁刺激仪（型号：MagproR30）及其配套设备。将8 字线圈与患者头皮呈90°放置，将磁刺激设置为1 Hz，每次30 min，Bid。

观察组采用20 Hz rTMS 治疗。使用与对照组相同的仪器设备，对患者进行运动反应阈值、皮层静息运动阈值（Resting motor threshold，RMT）的测定。用单脉冲模式对患者的利手侧主管拇指运动的神经运动区皮层进行刺激，次数为10 次，将能引起5 次拇指外展运动的刺激强度作为患者的RMT。治疗时，患者保持放松，安静卧于病床，使线圈与患者头皮保持相切，线圈中心位置位于需进行刺激的目标点处（双侧前额叶的背外侧脑区），刺激强度设置为80%RMT，刺激频率设置为20 Hz，刺激时长设置为5s，间隔时间为30s，每个序列的脉冲次数为20 次，每日进行的序列数为50 个。

两组患者均持续治疗6 w。

1.3 观察指标和评价标准

1.3.1 血清炎性因子水平

治疗前后，抽取患者肘静脉血液标本3 mL，3000 rpm 离心10 min 后，选择上海酶联生物生产的免疫试剂盒对两组患者的血清肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor- α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平进行检测。

1.3.2 ERP

治疗前后，选择多导生物信号记录仪（厂家：美国BIOPAC 公司，型号：MP150）在患者觉醒情况下用脑电帽对两组事件相关电位P300 的波幅和潜伏期进行监测。对皮肤表面进行脱脂后，连接电极，对患者进行视觉、听觉、感觉方面的电信号刺激，共刺激3 次，分别对脑电图中P3 的波幅和潜伏期进行测量，并记录均值。采样率为500 Hz。

1.3.3 认知功能

治疗前后，选择蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）、阿尔茨海默病评定量表认知分表（Alzheimer's disease rating scale cognitive scale，ADAS-cog）对两组患者的认知功能水平进行评估[4,5]，MoCA 量表从注意力、执行能力、语言、记忆、抽象思维等维度对患者的认知情况进行评估，最高分得为30 分，得分越高者其认知能力越好；ADAS-cog 量表通过单词回忆、执行命令、画图、定向等11 个项目的测定对患者的认知障碍情况进行评估，最高得分为70 分，得分越高者其认知障碍情况越严重。

1.3.4 神经心理状态

治疗前后，选择神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）评估两组患者的神经心理状态[6]，该量表共有12 个条目，发生频率得分范围为1~4 分，症状严重程度得分范围为1~3 分，总分得分范围0~144 分，得分越高者其神经心理障碍越严重。

1.4 统计学方法

数据使用SPSS22.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t 检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清炎性因子水平对比

治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-1β 水平明显低于治疗前，且观察组患者TNF-α、IL-1β 水平明显较对照组低（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清炎性因子水平对比（±SD，n=48）

表1 两组血清炎性因子水平对比（±SD，n=48）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

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2.2 两组ERP 对比

治疗后，两组患者P300 的波幅均较干预前升高，且观察组波幅高于对照组（P＜0.05）；两组患者P300潜伏期均较干预前缩短，且观察组潜伏期短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组ERP 对比 （±SD，n=48）

表2 两组ERP 对比 （±SD，n=48）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

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2.3 两组认知功能对比

治疗后，两组患者MoCA 评分均较干预前明显升高，且观察组得分明显高于对照组（P＜0.05）；两组患者ADAS-cog 得分均较干预前明显降低，且观察组得分明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组认知功能对比 （±SD，n=48）

表3 两组认知功能对比 （±SD，n=48）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

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2.4 两组神经心理状态对比

干预前，观察组NPI 得分20.82±2.24 分，对照组NPI 得分21.43±2.15 分；两组无明显差异（t=1.361，P=0.177）。干预后，观察组NPI 得分13.45±2.87 分，对照组NPI 得分18.11±2.55 分，两组NPI 得分均明显降低，且观察组明显低于对照组（t=8.409，P<0.001）。

3 讨论

AD 是一种神经细胞内的β淀粉样蛋白过度积聚、磷酸化tau 蛋白增多引的退行性病变[7]。目前单纯药物治疗主要为对症治疗，无法有效阻止神经组织进行性变化[8]。rTMS 是一种诱导生物电流形成的非侵入性认知治疗手段，可对大脑皮层活动进行改善，安全性较高，且患者的耐受性良好。这种治疗方式已在各类精神疾病的治疗中得到广泛应用，但治疗AD的电磁频率尚无统一标准。本研究对AD 患者进行20 Hz rTMS 治疗，以期能够降低患者的炎症反应水平、改善认知功能。脑组织受损或产生退行性病变时，患者体内的小胶质细胞将被激活，该细胞的过度活化使机体释放大量的IL-1β、 TNF-α 等炎性介质，引起大量细胞死亡，推进AD 的病情进展。本研究显示，观察组患者经20 Hz rTMS 治疗后TNF-α、IL-1β 水平较对照组低。这提示20 Hz rTMS 可以降低AD 患者体内的炎症反应水平。可能是因为高频率的rTMS 作用于患者左侧的前额叶皮质区，可以对神经环路产生影响，改善脑部的血液循环情况和代谢功能，帮助受损神经元的修复，减少神经细胞的凋亡，以此降低机体的炎症反应水平。随燕芳等的研究也表示高频 rTMS治疗可以降低患者体内的炎症反应水平[9]。脑部血流供应减少是引起AD患者认知功能异常的主要原因之一。ERP 是外界刺激在脑内的映射，可反映在认知活动中，脑内神经点所发生的生理变化。P300 是内源性ERP 的一种，其潜伏期、波幅可反映认知障碍情况。在本研究中，观察组P300 波幅高于对照组，潜伏期较对照组短；观察组患者治疗后MoCA 得分高于对照组，ADAS-cog 得分较对照组低。说明20 Hz rTMS可以改善患者的认知功能。另外，观察组NPI 得分低于对照组，表示20 Hz rTMS 干预可以有效改善患者的精神心理状态。可能是因为rTMS 能够在电磁刺激作用下产生变化的磁场脉冲，对大脑产生刺激，使其生成二次电流，刺激神经细胞群。20 Hz rTMS 可以使脑部的血流量增加，缓解脑组织的缺氧缺血情况，有效减少胆碱能神经元因血氧供应不佳出现的损伤，促进大脑皮层的功能重建。此外，较长时间的高频rTMS可以促进神经突触连接性、可塑性的提高，使突触之间的传递效能得到改善，有利于患者认知学习能力的提高，在一定程度上改善患者的精神心理状态。李洁等学者的研究也得出类似结果[10]。

综上所述，20 Hz rTMS 应用于AD 患者可以降低机体的炎症反应，改善认知功能。本研究虽然得出了相关结果，但研究时纳入的样本较少，对受试者具有的个体差异性考虑不够充分，且未对患者远期的治疗效果进行随访观察。后续需进一步扩大样本量开展基于多中心的随机双盲研究，同时延长观察时间，对高频rTMS 治疗AD 的远期效果进行评估。