柴胡当归散加减联合穴位注射丹参注射液治疗乙肝肝纤维化临床观察

孙素红,周晓玲,李泽鹏,覃杏幸,孙东琪,磨奕玲,黄华萍

(1.广西中医药大学研究生院,广西 南宁 530001;2.广西科技大学第一附属医院,广西 柳州 545001;3.柳州市中医医院,广西 柳州 545001)

乙肝肝纤维化指因慢性乙型肝炎导致的以细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)过多沉积为主要病理特征的慢性肝脏疾病[1]。该病早期可无明显临床症状或仅表现为腹胀气、乏力、食欲减退,易被忽视,当病情进一步进展,可发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌,使患者生存质量急剧恶化[2-3]。目前,对于乙肝肝纤维化,临床多采取抗病毒、抗炎、抗纤维化等对症治疗方案,但部分患者治疗后肝纤维化仍处于进展状态,预后较差[4]。因此,在抗病毒治疗的基础上,探寻一种可抑制肝纤维化进展的治疗方案显得尤为重要。中医认为,本病多因肝郁脾虚、肝气不舒致痰瘀积聚于体内,闭塞中焦而发病,治宜疏肝健脾、活血祛瘀、益气利水。丹参注射液为中药丹参的提纯物,可活血祛瘀、通经止痛[5]。柴胡当归散由“柴胡桂枝干姜汤”和“当归芍药散”化裁而来,有疏肝理气、健脾益气之功。临床未见有关柴胡当归散配合穴位注射丹参注射液治疗本病的报道,故本研究选取乙肝肝纤维化患者为研究对象,通过观察患者临床症状、肝纤维化、肝功能及肝脏硬度(Liver stiffness measurement,LSM)评价该联合方案的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2022年5月至2023年10月于柳州市中医医院及广西科技大学第一附属医院就诊的86例乙肝肝纤维化患者,随机分为两组。观察组43例,男31例,女12例;年龄18～71岁,平均(54.50±8.12)岁;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。对照组43例,男34例,女9例;年龄18～74岁,平均(55.02±9.00)岁;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。两组一般资料均衡可比(均P>0.05)。本研究经学院伦理委员会审查批准。病例纳入标准:①符合乙肝肝纤维化的西医诊断标准[6],经血清学、影像学检查确诊;②符合乙肝肝纤维化的中医诊断要点[7],属肝郁脾虚证,主症:胁肋胀痛、胸闷善太息、神疲乏力,次症:性情急躁、脘腹痞闷、小便不利、大便溏薄,舌黯淡,苔薄白,脉沉弦;③成年患者,可正常沟通;④未参与其他同类型临床研究者;⑤Child-Pugh肝功能分级为B/C级;⑥签订知情同意书。排除标准:①肝脏恶性肿瘤者;②甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎者;③心、脑、肾、肺严重障碍者;④精神或认知异常;⑤对本次研究用药过敏者;⑥妊娠或哺乳期女性;⑦有药物滥用史者;⑧有酗酒史者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予患者护肝、维持水电解质平衡及对症治疗,不使用其他类抗病毒药物、免疫调节剂和抗纤维化药物[6-7]。予恩替卡韦分散片(国药准字H20110172,规格:0.5 mg)口服,0.5 mg/次,1次/d。

1.2.2 观察组:在对照组的基础上予柴胡当归散加减配合穴位注射丹参注射液治疗。柴胡当归散方剂组成为党参、生牡蛎(先煎)、茯苓各20 g,柴胡、川芎、白芍、泽泻、鳖甲(先煎)、天花粉各15 g,炒白术12 g,黄芩、桂枝、当归、炙甘草各10 g,干姜8 g,三七粉2 g。辨证加减:肾虚明显者加五味子(打碎)10 g;黄疸明显者加棉茵陈10 g;谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT)升高者加垂盆草、鸡骨草各10 g,疗程内症状消退可适当减药。本方剂所用中药全部购自柳州市中医医院中药房,每日1剂,早晚各服200 ml。穴位注射丹参注射液方法:膈俞、肝俞、足三里均为双侧取穴。患者取仰卧位,对上述穴位常规消毒后,用一次性无菌注射器吸取丹参注射液(国药准字Z41020393,规格:10 ml),将注射针头依次迅速刺入上述穴位,稍作提插捻转至得气(以患者产生酸胀感为宜),回抽无回血、无回液后缓慢注射药液,每穴注射丹参注射液1 ml,出针后用消毒棉签按压针孔。治疗时间为1次/周。2周为1个疗程,两组均治疗12个疗程。

1.3 观察指标 ①中医症候积分:参考《中药新药临床研究指导原则》[8]评定两组患者治疗前后中医症候积分,按症状严重程度,主症分别计0、2、4、6分,次症分别计0、1、2、3分。②肝纤维化及肝功能指标:采集患者空腹外周血3 ml,采用流式荧光发光法测定透明质酸(Hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(Laminin,LN)、Ⅲ型前胶原(Type Ⅲ procollagen,PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)水平;通过全自动生化分析仪测定总胆红素(Total bilirubin,TBIL)、ALT、谷草转氨酶(Aspartate transaminase,AST)水平。③LSM:由专业操作者应用Fibro Touch(无锡海斯凯尔医学技术有限公司)检测,嘱患者平卧并外展右臂,取右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间并紧贴肋间隙中间处进行测量,重复测量10次,取平均值,偏差值大于中值数据的1/3,成功率<60%视为无效[9]。

1.4 疗效标准 参考相关文献[7-8]和疗效指数(N)拟定评价标准。N=治疗前后中医症候积分差值/治疗前中医症候积分×100%。显效:N≥70%,肝纤维化及肝功能指标中有2项指标改善>60%;有效:30%≤N<70%,肝纤维化及肝功能指标中有2项指标改善>40%;无效:N<30%,肝纤维化、肝功能指标无变化。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 见表1。观察组总有效率为95.35%,较对照组的79.07%更高(P<0.05)。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2.2 两组中医症候积分比较 见表2。治疗后,两组胁肋胀痛、胸闷善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞闷、小便不利、大便溏薄积分明显降低,且观察组胁肋胀痛、胸闷善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞闷、小便不利、大便溏薄积分低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组中医症候积分比较(分)

2.3 两组肝纤维化指标比较 见表3。治疗后,两组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C明显降低,且观察组低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组肝纤维化指标比较(ng/ml)

2.4 两组肝功能指标及LSM比较 见表4。治疗后,两组血清TBIL、ALT、AST水平及LSM降低,且观察组低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组肝功能指标及LSM比较

3 讨 论

肝纤维化是肝硬化甚至肝癌的早期阶段。研究表明,当肝脏受到炎症刺激后,肝脏中ECM合成增多、降解减少,导致肝纤维结缔组织异常沉积,造成持续肝损伤,最终形成肝纤维化[10-11]。肝纤维化的病因复杂多样,病毒相关肝炎、脂肪肝、免疫性疾病等均可能增加本病的发生率[12-13]。中医古籍中并没有关于肝纤维化的记载,近现代医者多根据其特点及症状表现,将其归于“黄疸”“胁痛”“积聚”诊疗范畴,并根据患者的四诊辨证、辨病大致将本病划分为3个证型,其中肝郁脾虚证是本病常见的证型,也是本次研究观察的重点。关于肝郁脾虚型肝纤维化,《灵枢·百病始生》有云:“岐伯曰:卒然外中于寒,若内伤于忧怒则气上逆,气上逆则六输不通……津液留渗,著而不去,而积皆成矣”,认为外感寒邪、留恋机体、内伏肝脏是本病发生的主要原因;《素问》提及“怒伤肝”,说明情志不畅也可致肝失疏泄,气滞血瘀,诱导本病发生。肝主疏泄和藏血,外邪侵袭或情志内伤均可导致肝脏慢性损伤,内耗肝之阴虚,致使肝藏血不足,肝失濡养,损耗肾之精血,则肝失疏泄,致患者出现胁肋胀痛、胸闷善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞闷等不适,故治疗应以疏肝解郁、健脾行气、活血化瘀为主要原则。

柴胡当归散中党参、生牡蛎、柴胡、白芍补中益气、潜阳补阴、疏肝解郁、柔肝止痛,为本方君药;茯苓、川芎、泽泻、鳖甲、黄芩利水湿渗、活血行气、健脾益气、滋阴潜阳,为臣药;天花粉、炒白术、桂枝、当归、炙甘草、干姜、三七粉泻火解毒、温经通阳、活血止痛,为佐使药。结合中医辨证加减,肾虚明显者加五味子,可补肾宁心、益气生津;黄疸明显者加棉茵陈可利胆退黄,ALT升高者加垂盆草、鸡骨草能清热解毒,疏肝散瘀。上述诸药合用共奏疏肝理气、温补太阴、健脾化湿之功,可有效缓解肝郁脾虚肝纤维化诸症[14]。丹参注射液是从单味中药丹参中提取的中成药制剂,因其显著的活血化瘀功效而广泛应用于临床。穴位注射治疗是一种在西医神经封闭疗法的基础上进行改良,并运用经络学说取穴进行药物注射的疗法,在多种疾病中均获得了良好的成效。在本次穴位注射治疗中,取膈俞、肝俞、足三里双侧穴位,其中膈俞穴为八脉交会穴的血会,有活血养血、理气通络的功效;肝俞穴主治肝胆、神志等疾患,可疏肝利胆、补益肝肾;足三里穴为日常保健要穴,有和中补气、疏风化湿、通经活络之功[15]。采用丹参注射液对上述穴位进行注射治疗,一方面可通过针感刺激局部穴位,改善局部循环,发挥一定镇痛作用,另一方面可使丹参注射液直达机体,增强其活血化瘀功效[16]。

本研究显示,相比恩替卡韦治疗,柴胡当归散加减配合穴位注射丹参注射液治疗总有效率更高,患者中医症候积分更低,提示该联合方案可提升乙肝肝纤维化疗效,对改善患者临床症状有积极影响,这与前期阮博文等[17]发现柴胡当归散通过降低中医症候积分、缩短腹胀缓解时间等治疗乙肝肝硬化腹水的研究成果相符。治疗后,观察组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及TBIL、ALT、AST水平均较对照组更低,提示柴胡当归散加减配合穴位注射丹参注射液治疗可改善肝功能,抑制肝纤维化病程。现代药理研究发现,柴胡中的皂苷b2成分对急性肝损伤有保护作用,可通过下调NF-κB、上调Sirt-6蛋白表达减轻肝炎性损伤[18],其皂苷d成分还具有抗肝纤维化、抗肝硬化作用[19]。白芍总苷提取物可降低化学性肝损伤肝阴虚证大鼠LN、HA水平[20]。牡蛎酶解物具有保肝、抗氧化等多种生物活性,可有效降低慢性酒精性肝损伤小鼠血清中ALT、AST活力[21]。桂枝、白术中的挥发油成分具有显著的抗炎、抗氧化功效[22-23]。丹参注射液中的丹参酮ⅡA成分可通过抑制肝星型细胞活化、抑制炎症反应发挥肝细胞保护作用[24]。因而在联合用药后,可更有效降低患者肝纤维化程度。钟镇康等[25]研究发现,采用加味济生肾气汤联合穴位注射丹参注射液治疗可改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能及临床症状,同时还能减轻肝纤维程度,与本研究结果相似。影像学指标改善方面,本研究显示,治疗后观察组LSM低于对照组,说明联合用药在降低患者肝脏硬度方面较单一用药优势更明显,考虑原因可能与柴胡当归散及丹参注射液中有效成分可抑制炎性因子分泌、保护肝细胞,并减少肝星状细胞激活、增殖有关[26]。

综上所述,采用柴胡当归散加减配合穴位注射丹参注射液治疗乙肝肝纤维化患者疗效显著,能有效抑制患者肝纤维化,改善肝功能,降低肝脏硬度。但本研究为单中心对照研究,样本数量较少,仅观察该联合方案的短期疗效,所得结论可能存在偏倚,建议今后扩大样本量,增加关于该联合方案对乙肝肝纤维化患者病情改善的远期疗效观察。