基于“胃不和则卧不安”理论探讨肠道菌群对失眠的作用机制

刘杨圣洁，张红石，矫俊东，郑 旭，纪媛媛，郅晓宇，刘家邑，佟 雪，刘 鹏,*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021；3.广州中医药大学深圳医院<福田>，广东 深圳 510006）

失眠是一种睡眠障碍，其特征是夜间难以入睡、睡眠时间不足或睡眠质量下降，难以满足患者的生理需求，并严重影响人们的日间功能活动，已成为现代社会中的一个普遍问题[1]。在我国，失眠的发病率高达35%，且呈逐年增加趋势。随着时间的推移，失眠增加了焦虑症、抑郁症、心血管疾病等危及自身生命安全的风险[2-5]。最近研究发现失眠与胃肠功能障碍存在密切关系。这些研究发现，失眠与胃肠功能障碍往往相互影响，形成一个恶性循环[6]。从中医角度讲，当脾气不升、胃气不降时，会阻碍卫气的正常运行，导致脾胃功能失调，从而干扰心神，造成心神不安引起失眠。从西医角度讲，临床中常见的餐后饱胀不适综合征、功能性消化不良等疾病皆可导致失眠的发生，然而具体机制尚未明确[7-8]。

肠道菌群，是中枢神经系统和胃肠道神经系统传递双向信息的中间纽带[9]，它对于维护胃肠道平衡、提高免疫应答、以及促进营养吸收等生理功能起到了至关重要的作用[10]。众多研究发现[11-14]，肠道菌群与失眠有关，二者可以产生相互作用。缺乏充足的睡眠可能会改变肠道菌群的结构和功能，菌群及其代谢活动的失衡也可能扰乱宿主的昼夜生物节律。本文旨在以肠道菌群为研究核心，深入探讨“胃不和则卧不安”的机理，从而揭示胃肠功能失调与失眠之间的内在联系，进而阐明疾病的发生机制，为治疗失眠提供新思路。

1 论“胃不和”则“卧不安”

1.1 “胃不和则卧不安”的含义 《素问·逆调论》中言，“阳明者，胃脉也，胃者六府之海，其气亦下行，阳明逆不得从其道，故不得卧也”，故“胃不和则卧不安”。原文意指足阳明胃经经脉不畅时，胃腑之气不能循经下行，所以不能平卧。此处的“胃”的含义指胃腑，即除胃之外还涵盖了大肠。这与《伤寒论》的“阳明之为病，胃家实是也”中的“胃家”含义相同。此外，在同名经脉中，足阳明胃经与手阳明大肠经相对应，二者经气相通且首尾相连。阳明经从头面至足部，为多气多血之经，病多为实热证，常引起热扰神明乃至无法安眠。其次，胃与肠皆为六腑，特点为以降为顺，以通为用。当胃失和降上扰心神时，可致心神不宁而引起卧不安。反之，夜寐差可致食欲减退，胃无水谷，肠不传导，机体无法正常生命活动，形成恶性循环。《黄帝内经太素·卧息喘逆》中注释：“阳明者胃脉也，胃者六腑之海也，其气亦下行，阳明逆，不得从其道，故不得卧”。由此可知，“卧不安”，可由于气喘导致的不能平卧，这是一种由于生理原因导致的强迫体位；还可以是由于饮食不当导致的胃气不和，进而引发的失眠或夜卧不安症状。因此，“胃不和则卧不安”实际上是对饮食不调、胃肠功能受损或胃气失和导致失眠的高度概括。1.2 从肠道菌群角度探讨“胃不和则卧不安” “胃不和则卧不安”是一个中医理论，强调了脾胃功能状态对睡眠质量的重要影响。随着“菌群-肠-脑”轴的提出及不断探索，以肠道菌群为靶点调控宿主昼夜节律、改善失眠的观点越来越受到关注，这为中医“胃不和则卧不安”的观点带来了新的角度。

肠道菌群在人体内有固定的生活规律，这些肠道微生物附着在肠道表面，以微米为跨度移动，最终回到原来位置。这说明肠道菌群存在着生物钟，而这些肠道内的菌群改变，不仅影响消化系统，还打破了原有的“生物钟”进而影响昼夜节律。另一方面，人体的昼夜节律一旦被打破同样也影响到了肠道内的微生物群落变化。这种双向的相互作用揭示了肠道菌群与宿主之间复杂而微妙的关系，突显了维护肠道菌群平衡的重要性。近期的研究成果[15]揭示了，通过影响组蛋白去乙酰化酶的活性，肠道菌群能够进一步调节与代谢相关的基因表达并影响食物摄取，这一过程稳定并调整了昼夜节律。肠道菌群系统参与能量转换和营养物质消化吸收的这一功能，与中医学中所描述的脾胃运化功能有着惊人的相似性。并且菌群系统的内环境稳态就相当于中医中的“脾主运化，胃主受纳”，进而达到“阴平阳秘、精神乃治”的和谐状态。当这种平衡被打破时，则会引发“胃不和”的症状，进而诱发“夜不能寐”的表现。

因此，本研究以肠道菌群为切入点，将“胃不和则卧不安”从现代理论研究进行阐释，以揭示失眠发生的新机制。

2 论“肠道菌群”与“失眠”

在过去几年中，肠脑轴成为了神经科学和微生物学领域的研究热点，涵盖了肠道菌群、肠道的神经系统，以及中枢神经系统。肠道菌群，也被称为肠道微生物群落，主要是指栖息在人类胃肠道中的微生物集合。据估计，一个成年人的肠道内大约寄生有1 000 种不同的微生物，这些微生物构成了一个复杂且动态平衡的生态系统。在这个系统中，最为丰富的菌群通常包括厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）等类别。此外，还有如变形菌纲（Actinobacteria）、放线菌纲（Actinomycetes）、梭菌纲（Clostridia）、以及疣微菌门（Verrucomicrobia）等其他重要菌类共同构成了肠道的微生物多样性。健康状态下，肠道菌群组成呈动态平衡状态[16]。越来越多的研究成果表明，肠道微生物不仅与宿主的营养吸收、免疫系统调节、以及疾病预防与治疗有着密切关系，它们还可能直接或间接地影响宿主的昼夜节律[17]。相反，昼夜节律的异常，如睡眠周期的改变，也可能对肠道菌群的组成和多样性造成影响。这种双向的相互作用揭示了一个重要现象：肠道菌群与失眠之间可能存在着相互联系，并且肠道菌群的调节可能成为治疗失眠的新靶点[18]。

2.1 肠道菌群影响睡眠的机制 肠道菌群可以通过肠脑轴调节睡眠和精神状态。在此过程中，肠道中的微生物通过3 条途径产生双向信息流影响大脑功能[19]。作为人体的“第二大脑”，肠道菌群通过与中枢及外周神经系统的双向交流，利用神经、免疫和内分泌3个通路，进而影响人类的睡眠模式[20]。

2.1.1 肠道菌群的神经调节机制 肠脑轴是一种特殊的通信系统，实现中枢神经系统与肠道之间的信息双向传递。肠道菌群通过产生各种神经递质以及短链脂肪酸，与神经系统相互作用，参与睡眠周期的调控[21]。睡眠周期的特点是交替的非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）睡眠。其中多巴胺（NA）作为重要神经递质之一，在非快速眼动睡眠期间，基底外侧杏仁核（BLA）中多巴胺（DA）的短暂增加终止了非快速眼动睡眠，并启动了快速眼动睡眠。DA 作用于BLA 中表达多巴胺受体D2（Drd2）的神经元，诱导NREM 向REM 的转变。此外，NA 还调控时钟神经元影响着时钟网络和大脑睡眠中心。当然，关键抑制性递质5-羟色胺（5-HT）通过调控情绪和行为，与昼夜节律及睡眠障碍存在着密切的联系。研究揭示，5-HT通过启动并维持慢波睡眠（SWS）达到调整睡眠的目的。在觉醒状态下，5-HT 通过神经轴突末梢释放，进而影响大脑内特定睡眠相关物质的合成。值得注意的是，95%的5-HT 是在肠道中产生的，它在肠神经系统（ENS）、免疫响应以及上皮细胞的结构完整性调节中也扮演着重要角色。肠道菌群落能够通过TpH1刺激来促进5-HT 的产生，并且其关键代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸还能够影响5-HT的合成。有研究发现，短链脂肪酸和胆汁酸能够激活G 蛋白偶联的胆汁酸受体TGR5，进而刺激5-HT 的释放。同时，另一个重要的抑制性神经递质GABA 有促进放松和减轻焦虑的作用，作为细菌的生长因子，它能够调节肠道菌群，改善焦虑促进睡眠。研究[22]表明，志愿者摄入100 mg GABA 后60 min 大脑中α 波活动增加，β 波活动减少，说明GABA 可能抑制大脑异常脑电波的释放，改善睡眠。另一项研究[23]表明，由肠道菌群产生的GABA 有可能通过迷走神经的传递，对中枢神经系统（CNS）产生直接影响，这一过程在睡眠调控中起着关键作用。

2.1.2 肠道菌群的免疫调节机制 在中枢神经系统中，包括大脑和脊髓在内的区域，散布着一种免疫细胞被称为小胶质细胞。小胶质细胞在调节中枢神经系统的免疫反应中起着关键作用，而肠道菌群则被认为能够影响大脑的功能和行为，这种影响大部分是通过免疫系统实现的。失眠可能会引发小胶质细胞的激活，并且与肠道菌群的改变相关。在炎症环境中激活小胶质细胞会释放促炎细胞因子和其他信号分子，可能会加剧炎症反应，进一步影响睡眠质量。有研究[24]表明，小胶质细胞消耗增加了非快速眼动睡眠的持续时间，并抑制CX3CR1 的表达，减少了海马的兴奋性神经传递。同时，小胶质细胞存在M1 和M2 两种活化表型，M1 型引起的神经元不可逆丢失可通过激活JAK/STAT3通路促进IL-6等炎症因子升高，引起免疫反应，进而破坏血脑屏障增加失眠的患病风险[25]。而肠道菌群的改变可能会通过血脑屏障影响小胶质细胞的活性导致睡眠模式失去节律性[26]，肠微生物群移植到正常小鼠中，诱发海马体小胶质细胞激活和神经元细胞凋亡、认知衰退以及情绪失控，异常兴奋等症状。进一步研究[27]发现，小鼠的空间记忆受损是由气单胞菌的繁殖和LPS 的增加引起了炎症反应，使菌群代谢物丁酸水平下降，褪黑激素减少，导致睡眠节律性异常。昼夜节律紊乱损害了肠道菌群的平衡，并且这种损害与小胶质细胞引起的免疫反应相关。研究[28]表明，乳酸杆菌、双歧杆菌和肠球菌等益生菌可以降低炎症细胞因子水平，并对抗TLRs 造成的破坏性炎症。失眠可以减少乳杆菌科的数量，增加炎症反应，使小胶质细胞增多激活免疫反应。不同的是，失眠还可以让肠道疣微菌门、互养菌门，埃普西隆杆菌门、螺旋体门显著升高，使T 淋巴细胞减少，自然杀伤细胞活性降低，小胶质细胞减少，炎症标志物（C 反应蛋白，IL-6）增加，T 细胞端粒长度缩短。

因此，失眠可以通过小胶质细胞引起的免疫反应影响肠道菌群。反过来，肠道菌群也可以通过免疫调节和炎症途径影响睡眠。在这些相互作用中，重要的一点是肠道菌群、宿主的免疫系统以及失眠之间的关系是双向的，并且可能形成一个恶性循环。

2.1.3 肠道菌群的内分泌调节机制 肠道菌群与内分泌系统之间的相互作用在很大程度上影响着人体的健康状态，包括睡眠。肠道微生物通过分解食物中的纤维和其他成分，产生一系列代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸和乙酸）。这些分子可以通过多种机制影响激素的释放，有研究表明，SCFAs 可激活在肠道细胞和其他组织中表达的特定GPCR，如FFA2、FFA3、Olfr78 和GPR109a。这些受体的激活可以刺激包括肠内内分泌细胞在内的不同细胞类型的信号传导，导致肽酪氨酸-酪氨酸（PYY）、Ghrelin、胰岛素、瘦素等激素的释放。

其中，PYY 是一种肠道肽，表达在远端肠道的L细胞中，这种肽可以抑制进餐后的食物摄入。通常与食欲调节和能量平衡有关，因此，它能减少饥饿感和食物摄入量。过度进食或饮食不均可能影响睡眠，而这些又与PYY 分泌的调节有关。也体现了中医理论中的“胃不和则卧不安”。肠道内的营养受体GPR41激活可以刺激PYY 的释放，有研究[29]表明，在无菌小鼠中，由于缺乏正常的肠道菌群，导致短链脂肪酸（SCFAs）无法激活受体GPR41 进而影响PYY 的表达减少，无法调节饱腹感，引起失眠或入睡困难。此外[30]，利吉拉克巴卡菌LC11（LCK11）显示出预防由高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖的能力，表现在体质量增加的抑制、减少腹部和肝脏的脂肪积累以及改善血脂异常。LCK11 可以增加PYY 的转录和翻译水平，并且LCK11 通过激活L 细胞中的Toll 样受体2/核因子-κB 信号通路来促进PYY 的表达，并改善了体内的脂质和血脂异常，增加慢波睡眠（深睡眠）时间。

与PYY 作用相同的另一种内分泌激素是生长激素释放肽（Ghrelin），它是一种促食欲的肠道激素，主要由胃和十二指肠释放，作为另一种传递能量状态关键信息的外周信号分子，能够在禁食状态下增加，并增加过度进食的驱动力。GPR43 是一种营养感应受体，它可抑制ghrelin 分泌减少，增加了SCFAs 产生有益菌，并增加了PYY。此外，微生物群来源的SCFAs 通过阻止ghrelin 介导的钙流入细胞并增加ERK1/2 介导的磷酸化来控制饮食过度以达到增加深睡眠时间的目的。短链脂肪酸（SCFAs）、乳酸和双歧杆菌和乳酸杆菌属通过GHSR-1a 减轻Ghrelin 介导的信号。此外，Ghrelin 可以通过血液循环进入大脑，特别是进入下丘脑，这是控制食欲、能量消耗和身体稳态的关键区域。通过影响Ghrelin 的水平活性，SCFAs 可以间接影响这些中枢神经系统过程引起的睡眠不应期即在最理想的状态下也无法入睡。总的来说，健康的肠道菌群对保持神经系统、免疫系统和内分泌系统的平衡至关重要，这些系统的协调作用有助于正常的睡眠状态。肠道菌群的不平衡可能会干扰这些系统的相互作用，导致生物钟的混乱和失眠的发展。然而，这一领域的研究还处于初级阶段，需要更多的临床研究来验证这些观察结果，并了解肠道菌群与失眠之间的确切联系。

2.2 失眠对肠道菌群的影响 失眠患者的肠道菌群处于失衡状态，有害菌的增加使肠道通透性增加，导致炎症和细胞因子释放而产生神经炎症，引发肠脑轴的异常，加重失眠的发生。LIU B 等[18]研究表明，与正常对照组相比，失眠患者肠道菌群多样性显著下降，并且在厚壁菌门和拟杆菌门中的菌群结构明显改变，证明了失眠患者与健康人群的肠道菌群存在显著差异，为以肠道菌群为靶标治疗失眠提供理论依据。王潇璐[31]认为，生物钟紊乱会导致肠道菌群紊乱形成痰湿体质，影响肠道内免疫及代谢功能。赵国杰[32]发现大鼠肠道上皮屏障受到损伤肠道通透性增加是由长期昼夜节律紊乱所导致，进而大鼠肠道菌群结构和组成发生改变。陆林院士团队通过前期基础总结出在睡眠剥夺疾病后，肠道屏障受损，一些菌群代谢产物如短链脂肪酸和脂多糖发生明显改变，与正常睡眠相比，F/B 比值增加，肠道菌群丰度降低[18]。近年来有研究[33]表明，轮班工人通常面临着睡眠时间较短以及昼夜节律紊乱的困扰，这些困扰会引起人体一系列的生理应激反应，从而对肠道微生物的组成进行改变。肠道微生物区系的改变可能会对神经系统和免疫系统的功能造成影响，进而降低一个人应对心理和身体压力的能力，增大应激性生活事件对人的负面影响。在一项实验研究中，研究者发现长期的睡眠中断会导致小鼠的肠道菌群的发生一定程度的变化[34-35]，如睡眠中断频次多的小鼠肠道微生物较频次少的小鼠肠道微生物，其中乳酸杆菌明显减少，拟杆菌、肠球菌和瘤胃菌的数量显著增加。实验研究[36]发现，益生菌NVP-1704 是一种从健康人体肠道菌群中分离出来的乳酸杆菌和双歧杆菌的混合物，可以通过调节肠道免疫反应和肠道菌群组成来缓解小鼠的焦虑抑郁和失眠状态。可见，失眠后肠道内有益菌数量减少、相对丰度降低，有害菌群数量增度、相对丰度增加，在菌群结构及数量上皆发生了改变，进一步表明失眠与肠道菌群异常关系密切。

3 总结与展望

综上，肠道菌群结构失衡可以导致昼夜节律失调与睡眠紊乱的发生。反之，宿主睡眠时间减少或昼夜节律紊乱也会导致生理应激反应，改变宿主正常的肠道菌群。而过食肥甘辛辣生冷、暴饮暴食等引起肠道内菌群破坏，促使肠道内炎症反应、代谢紊乱和免疫功能受损，改变神经递质的代谢，引起神经系统功能障碍，从多种途径影响睡眠，这与“胃不和则卧不安”的发病机理相一致。因此，某些被确定为“精神生物制剂”的益生菌可以调节微生物-肠道-大脑轴，作为一种干预手段，已被广泛运用于失眠、抑郁等精神疾病的临床防治中。目前，宏基因组测序、粪菌移植、16SrRNA 扩增子测序等现代生物手段为肠道微生物与失眠的机制研究提供了有利条件。用现代生物技术阐明与中医理论相关的作用机理，为失眠疾病的治疗提供新思路。