相关细胞因子对不孕症的影响分析及育龄期女性子宫内膜异位症预测模型构建

1 资料与方法

1.1研究对象:纳入2020年3月至2022年3月医院108例育龄期女性子宫内膜异位症患者为研究对象。纳入标准:①子宫内膜异位症符合《子宫内膜异位症的诊治指南》[5]中相关诊断标准;②接受规范化子宫内膜异位症治疗;③近3个月无避孕药使用史;④夫妻双方有生育要求,且性生活正常;⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准:①既往月经不规律;②合并盆腔慢性炎症、子宫肌瘤等其他妇科疾病;③近1个月接受激素药物或免疫抑制剂治疗;④男方精液异常;⑤合并卵巢早衰、排卵障碍、子宫腺肌症、高泌乳素血症、多囊卵巢等其他不孕因素;⑥合并认知功能障碍、精神或心理异常。

1.2方法

1.2.1血清学检测:采集患者月经来潮前7～10d空腹静脉血2mL,离心(离心速度4000r/min)10min,分离血清,采用Luminex液相蛋白分析系统检测干扰素(Interferon-beta,INF-r)、白细胞介素-1β(Interleukin -1β,IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor -α,TNF-α)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。

1.2.2收集患者一般资料及临床特征:查阅病历系统收集患者基线资料,包括年龄、结婚时间、体重指数、窦卵泡个数(月经结束后2～3d采用阴道超声检查、记录窦卵泡个数)、子宫内膜异位症分期(患者腹膜位置病灶较浅,且直径<1cm记1分;病灶较深且直径<1cm或病灶较浅但直径在1～3cm记2分;病灶较深且直径在1～3cm或病灶较浅但直径>3cm记4分;病灶较深且直径>3cm记6分;依据黏膜包裹范围、粘连程度记4～16分,其中输卵管完全被包裹记16分,若直肠子宫凹陷完全消失记40分。经检查评估后得出总分。1～5分为Ⅰ期;6～15分为Ⅱ期;16～40分为Ⅲ期;>40分Ⅳ期)、腹腔手术史(有、无)、病理分型(腹膜型、卵巢型、深部浸润型)、促排卵治疗(接受、未接受)。

1.2.3随访妊娠情况:对所有患者进行为期1年的随访,观察自然妊娠情况,将成功妊娠的患者纳入自然妊娠组,将未成功妊娠的患者纳入不孕组。

2 结果

2.1育龄期女性子宫内膜异位症患者自然妊娠状况:随访1年,108例育龄期女性子宫内膜异位症患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%)。

2.2自然妊娠组与不孕组基线资料比较:不孕组子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治疗的患者占比高于自然妊娠组(P<0.05);两组年龄、结婚时间、体重指数、窦卵泡个数等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 自然妊娠组与不孕组基线资料比较

2.3自然妊娠组与不孕组血清学细胞因子水平比较不孕组IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠组(P<0.05);两组INF-r、IL-6、VEGF水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 自然妊娠组与不孕组血清学细胞因子水平比较

2.4Logistic回归分析及预测模型构建:将子宫内膜异位症分期(1=Ⅲ期-Ⅳ期,0=Ⅰ期-Ⅱ期)、促排卵治疗(1=未接受,0=接受)、IL-1β、IL-18、TNF-α水平作为自变量,并赋值将育龄期女性子宫内膜异位症患者不孕症发生状况作为因变量(1=不孕,0=自然妊娠),经Logistic回归分析,结果显示,子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治疗、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的危险因素(P<0.05),将其带入回归方程可得:Logit(P)= -15.285+1.554X1+1.429X2+2.786X3+0.012X4+1.533X5。(X1=子宫内膜异位症分期,X2=促排卵治疗,X3=IL-1β,X4=IL-18,X5=TNF-α)。见表3。

表3 育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的多因素回归分析

2.5血清学细胞因子预测不孕症的价值分析:将IL-1β、IL-18、TNF-α水平作为检验变量,将育龄期女性子宫内膜异位症患者不孕症发生状况作为状态变量(1=不孕,0=成功妊娠),绘制ROC曲线(见图1),结果显示,IL-1β、IL-18、TNF-α水平对育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症具有一定预测价值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),联合预测价值更高(AUC=0.864)。见表4。

图1 血清学细胞因子预测育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的ROC曲线

表4 血清学细胞因子预测不孕症的价值分析

3 讨论

目前,子宫内膜异位症的发病机制尚未完全阐明,可能与患者机体免疫功能、环境因素、遗传等多种因素有关[6]。不孕症与子宫内膜异位症密切相关,子宫内膜异位症患者受疾病因素影响可出现卵巢功能减退、子宫内膜容受性降低、卵泡液/腹腔液微环境改变、盆腔解剖结构改变等多情况,导致不孕症发生。本研究随访1年,统计子宫内膜异位症患者自然妊娠状况发现,108例育龄期女性子宫内膜异位症患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%),可见不孕症发生率较高。积极探索与子宫内膜异位症患者发生不孕症的相关因素,并早期采取相关干预措施,对降低不孕症发生率具有重要意义。

本研究对比自然妊娠组与不孕组基线资料,结果显示,不孕组子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治疗的患者占比高于自然妊娠组,初步表明子宫内膜异位症分期、促排卵治疗与不孕症的发生存在一定关系;进一步经Logistic回归分析,结果显示,子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治疗是育龄期女性子宫内膜异位症发生不孕症的危险因素。子宫内膜异位症Ⅰ期-Ⅱ期时患者盆腔解剖结构改变较轻,对卵巢功能、输卵管功能影响较小,经规范治疗后成功妊娠率较高;子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期时患者输卵管、卵巢周围多存在较重粘连,即使采用手术治疗也难以完全清除病灶组织,术后复发风险较高,且易再次粘连,不利于输卵管功能恢复,降低妊娠率[7]。曾湘晖等[8]研究指出,促排卵治疗可有效改善子宫内膜异位症合并不孕症患者妊娠结局。促排卵药物能够有效抑制异位子宫内膜活性,促进异位病灶组织萎缩,为后续超排卵提供良好基础条件,有助于提高卵子质量[9];此外促排卵治疗还可降低卵泡液/腹腔液中毒性细胞因子水平,抑制炎症反应,改善宫内微环境,提高子宫内膜容受性,减轻卵子损伤,从而提高妊娠率[10]。

细胞因子是重要免疫调节因子,在子宫内膜异位症伴不孕症的发生与发展中起到重要作用。细胞因子表达异常与妊娠的多个环节有关,可阻碍卵细胞发育成熟、影响输卵管伞拾卵功能、干扰精子输送过程进而导致患者不孕[11]。因此,探索相关细胞因子与子宫内膜异位症伴不孕症的关系,对患者的临床治疗具有重要价值。梁毓等[12]研指出,子宫内膜异位症合并不孕症患者卵泡液中IL-1β、IL-18表达明显升高,两种细胞因子在疾病的发生及发展中起到重要作用。本研究中不孕组IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠组,与上述研究结果相似;且经Logistic回归分析证实,高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的危险因素。子宫内膜异位症患者腹腔液中存在巨噬细胞增多情况,导致IL-1β、IL-18、TNF-α等相关细胞因子水平升高,其中IL-1β是一种临床常见促炎细胞因子,可对多种免疫细胞因子产生激活作用,通过自分泌或旁分泌的方式刺激多种炎性介质生成与释放,在启动、维持机体炎症反应中发挥重要组作用,参与子宫内膜异位症的形成和发展,其水平升高可加重患者病情,增加不孕风险[13]。IL-18属干扰素γ诱导因子,在先天性免疫、获得性免疫、炎症级联反应过程中发挥重要作用,不仅可激活巨噬细胞、NK细胞、Th1细胞,还可调节Th2和Th17细胞,其水平过高可对卵巢功能产生负性影响,不利于患者受孕[14]。TNF-α水平异常升高可能引起前列腺素大量分泌,造成子宫缺血、缺氧状态,还可能增强人体对痛觉的敏感性,放大炎性疼痛;高TNF-α水平还可能降低精子活动度,抑制子宫内膜间质细胞蜕膜化,不利于患者受孕[15]。本研究构建关于子宫内膜异位症患者治疗后发生不孕症的相关危险因素的模型来预测不孕症发生风险发现,IL-1β、IL-18、TNF-α水平对育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症具有一定预测价值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),联合预测价值更高(AUC=0.864)。临床医务人员可通过观察IL-1β、IL-18、TNF-α水平,早期识别可能发生不孕症的患者,筛选出高危患者,并给予合理的促排卵治疗及其他助孕措施,以提高妊娠成功率。

综上所述,子宫内膜异位症Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治疗、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的危险因素,建立的Logistic回归模型可预测育龄期女性子宫内膜异位症患者发生不孕症的可能性,有助于帮助医务人员识别不孕症高风险者。