肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展

赵 蒙,韩 荟

2022年中国癌症报告显示,我国新发癌症457万例,占全球23.7%,成为威胁我国人群健康的常见疾病[1]。化疗是治疗恶性肿瘤主要方式之一,在延长生存期的同时也存在多种不良反应。化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是肿瘤病人化疗期间一种常见且难以管理的剂量限制性不良反应,总体发生率为68%～73%[2],主要表现为手脚麻木、刺痛、肌无力等[3]。不仅使病人跌倒风险增加,生活质量下降,严重者可迫使化疗剂量减少甚至停药,对肿瘤结局产生不良影响[3]。CIPN的发生不像其他化疗副作用反应迅速,易引起病人和医护人员的重视。其症状复杂多样,不仅干扰病人日常生活降低生活质量,严重者导致抗肿瘤治疗无法顺利进行,对肿瘤结局产生负面影响。CIPN目前缺乏有效的预防和治疗方法且发病率和严重程度受多种因素的影响。本文对肿瘤病人CIPN的研究进展进行综述,旨在帮助医务人员早期识别高危人群,更好地评估和管理CIPN,提高病人生活质量。

1 CIPN概念及分类

CIPN指某特定类神经毒性化疗药物如紫杉类、铂类、植物生物碱类等作用于人体周围神经,导致病人感觉、运动、自主神经受损而引起一系列神经功能紊乱的症状和体征[4]。CIPN尚无确定的诊断标准,主要分类如下。

1.1 按受累神经的不同分类

CIPN按受累神经的不同分为感觉周围神经病变(sensory peripheral neuropathy,SPN)、运动周围神经病变(motor peripheral neuropathy,MPN)和自主周围神经病变(autonomic peripheral neuropathy,APN),其中感觉神经病变最为常见[5]。SPN表现为双侧手足对称性感觉异常(麻木、刺痛、烧灼感),呈“手套-袜套样”改变、感觉性共济失调、振动感和关节位置感丧失[6],代表性药物为顺铂[4];MPN表现为肢体远端无力、平衡失调、精细运动受损、影响抓握等,调查显示沙利度胺可使30%～40%的病人出现无力和震颤[4];APN极少表现为便秘或腹泻、多汗或无汗、低血压性眩晕等[7]。如接受长春新碱治疗的病人易发生腹绞痛和便秘,罕见情况下可能产生麻痹性肠梗阻[8]。

1.2 按病程不同分类

CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN[4]。急性CIPN多在给药后短时间内发生,部分可逆转,部分发展为慢性CIPN。如奥沙利铂引起的急性神经毒性一般用药后24～48 h内出现,可因冷刺激诱发或加剧,表现为咽喉不适,肢端和口周感觉异常,部分可出现手、足、下颌不自主痉挛,数日后好转[8]。急性症状一般是可逆的,没有累积效应,但急性症状严重程度对慢性CIPN的严重程度有一定预测价值[9]。慢性CIPN临床症状相似,具有药物剂量依赖性和药物累积性,在治疗期间和治疗后持续存在[10]。在使用某些化疗药物如奥沙利铂时CIPN在化疗结束后可能会继续恶化数月或出现新的变化,然后才出现改善且持续多年甚至终生存在,使CIPN转变为一种慢性疾病,这称为“滑行现象”[8]。一项针对恶性肿瘤病人的调查结果显示,在化疗结束后6年仍有47%的病人遭受CIPN困扰[10]。症状持续存在导致跌倒事件增加、治疗后难以重返工作岗位及更大的经济负担[11-13],病人居家后的康复成为当下研究热点,未来可开展延续护理/居家参与式护理改善病人症状。

1.3 按是否伴有疼痛分类

CIPN按是否伴有疼痛可分为疼痛型CIPN和非疼痛型CIPN[3]。疼痛型CIPN也称化疗所致周围神经病理性疼痛,是一组包括疼痛、不舒适或者夸张感觉的神经毒性症状[14]。疼痛常先累及足部和远端腿部,随后是手和手臂,但手部较少见,表现为尖锐样疼痛、刺痛、烧灼痛等[14]。紫杉烷急性疼痛综合征一般用药后1～2 d内开始出现重度关节痛和肌痛伴麻刺感,减少剂量或停止治疗后逐渐改善,部分可转为慢性神经病理性疼痛[15]。非疼痛型CIPN是指感觉和功能的丧失,包括麻木、肌腱深反射消失、平衡困难和精细动作受损[3]。研究显示,疼痛型CIPN与睡眠质量呈负相关,导致病人睡眠障碍,甚至影响化疗进程[16]。专家共识指出,应重点识别对病人生活质量影响最大的症状,如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因,应行药物治疗预防造成更严重的伤害,因为疼痛一旦从急性转为慢性状态很难恢复[4]。

1.4 按药物不同分类

CIPN可分为紫杉类药物相关周围神经病变(paclitaxel-induced peripheral neuropathy,PIPN)[17]、奥沙利铂致周围神经病变(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)[18]等。CIPN按症状发生是否有累积性可分为累积性感觉神经病变和非累积性感觉神经病变。了解CIPN分类及相应的临床表现,有助于早期识别CIPN并与副肿瘤综合征或其他神经系统疾病相鉴别,采取针对性的护理措施,改善病人生活质量。

2 CIPN的影响因素

CIPN发展过程中有许多潜在的预测因素,如人口学因素、疾病和化疗相关因素、心理社会因素等,但这些因素间存在不一致或评估的潜在因素有限。开展CIPN风险因素的研究,可以帮助医护人员识别发生CIPN的高危人群,定期评估并监测CIPN发展情况,制定个性化的护理措施,延缓症状加剧[10]。

2.1 人口学因素

2.1.1 年龄

年龄是引起CIPN的独立预测因子。年龄越大CIPN的患病率越高,在接受紫杉醇治疗的65岁以上老年人中年龄每增加1岁发生CIPN的概率增加4%[19]。可能老年病人存在更多的基础疾病且知识接受和自我管理水平较低,导致CIPN发病率较高。Storey等[20]发现年轻乳腺癌幸存者(≤45岁)比老年幸存者更经常报告上肢CIPN症状,原因是年轻者在工作、家庭方面承担更多的责任,精细运动受损影响其工作参与度和日常活动能力,而老年幸存者因担心跌倒更加关注下肢CIPN症状。故可以按部位对上肢/下肢CIPN症状存在数量、持续时间、类型进行调查,制定适合各年龄段的措施。Miaskowski等[21]在一项回顾性研究中发现早产儿患CIPN的风险高于正常出生儿,可能源于早产儿长期暴露在疼痛刺激和压力下,导致外周和中枢神经系统发生长期不可逆的变化,但是否足月出生与CIPN的关系还需要进一步调查。

2.1.2 肥胖

肥胖与CIPN发生风险和严重程度关系密切。基于体质指数(body mass index,BMI)的肥胖是CIPN的独立危险因素,一项针对1 237例乳腺癌病人的前瞻性研究发现,肥胖(BMI≥30 kg/m2)病人CIPN增加的风险是正常体重(BMI<25 kg/m2)病人的两倍多[22]。Timmins等[23]研究显示超重(BMI≥25 kg/m2)病人比正常病人BMI<25 kg/m2CIPN症状负担更严重,临床检查显示手部灵活性降低、上肢功能和平衡缺陷,可能与超重病人四肢关节承受的机械力增加有关;腰围(男性≥94 cm,女性≥80 cm)和体表面积(男性>1.9 m2,女性>1.6 m2)也是CIPN的主要影响因素[24]。一方面可能与国际人群间肥胖率的异质性有关,如65岁以上的澳大利亚女性中有83%被归类为腹部肥胖[24],腰围能更好地区分中心肥胖和一般肥胖,是更可靠的肥胖指标;另一方面脂肪的分布在介导神经损伤中起重要作用[25],如紫杉醇和奥沙利铂等是亲脂性药物,体脂百分比高的个体中因为药物积累可能会更长时间地暴露于神经毒性药物的刺激下CIPN风险更大[25]。体表面积在肿瘤病人中被应用计算化疗药物剂量,比BMI更能减轻肥胖分布的变异性[26]。因此,研究中应关注BMI、腰围、体表面积、腰臀比等描述肥胖的指标,更准确地评价身体成分并制定个性化治疗方法及更精准地把握药物剂量,以降低毒性;同时应加强宣教让病人认识到肥胖对CIPN的不利影响,开展体力活动进行体重管理。

2.1.3 合并症

糖尿病史是CIPN发展的独立预测因子[27],一项CIPN发生风险与糖尿病相关性研究的Meta分析显示,CIPN与糖尿病关系密切,糖尿病可增加CIPN的发生风险[28]。Hershman等[19]研究证明,糖尿病病人无论有无并发症,患CIPN的概率比无糖尿病病人的2/3,同时出现糖尿病并发症的病人发生2～4级CIPN的概率是无并发症病人的2倍。提示对糖尿病或糖耐量异常的病人在化疗期间要注重血糖的管理,尽可能将血糖控制在正常范围内,以免加重CIPN症状。先前已经存在神经病变可能也是发生严重CIPN的一个危险因素,Molassiotis等[2]研究发现神经病变史是CIPN的潜在危险因素,主要与运动性CIPN相关,有神经病变史病人发生运动CIPN的风险比其他病人高8倍以上。治疗前贫血、低蛋白血症、肝肾功能异常也被认为是诱发CIPN的危险因素[6,29-30],但还需要大样本研究进行验证。

2.1.4 生活方式

饮食、身体活动等生活方式因素与CIPN发生风险相关。目前关于饮食和CIPN的研究较少,Greenlee等[22]发现CIPN病人中57.5%的病人水果、蔬菜摄入量较低,但是否会影响CIPN的发生还需进一步研究。吸烟史和饮酒史与CIPN的关系尚未统一。Seretny等[31]研究表明吸烟会增加CIPN患病率。胜芙蓉[28]研究发现CIPN发生与饮酒史相关而与吸烟史无关,饮酒史的病人使用奥沙利铂后发生CIPN的风险是无饮酒史的1.997倍,原因是长期摄入酒精导致周围神经脱髓鞘病变及轴索变性。这与Molassiotis等[2]的研究结果相似。另外,体力活动水平也与CIPN相关,一项临床研究显示每周进行5 h以上中高水平体力活动的乳腺癌幸存者,患CIPN风险降低60%[22]。因此,应鼓励癌症幸存者积极改善生活习惯,选择健康膳食;鼓励戒烟,限制饮酒,女性每日不超过1标准杯,男性每日不超过2标准杯;积极参与并制订体力活动方案,最好每周进行至少150 min的中等强度运动[32]。

2.1.5 症状负担

症状负担是CIPN发展中涉及的一个新变量,癌症病人通常非单一症状,癌症分期越高,并发症越多,症状负担越重。Molassiotis等[2]建立CIPN预测模型,确定的关键危险因素包括年龄、化疗药物、化疗周期数、神经病变史及症状负担,症状负担越重CIPN发生风险越大。其中“症状负担”即使用生命质量测定量表(QLQ-C30)测定的疼痛、疲劳、食欲减退、呼吸困难、恶心、呕吐、便秘、腹泻、心理症状、认知障碍所有症状的平均值。可见各症状间的协同作用对癌症病人的负性影响比单一症状更大,护理过程中应关注病人的整体健康水平而非单一症状,以改善CIPN症状体验。

2.1.6 经济收入

经济收入与CIPN的关系结论尚未统一。有研究指出,经济状况差、家庭月收入低的病人CIPN症状感知水平高[2,32-33],因为CIPN病人比未发生CIPN者医疗支出更多,当病人的经济状况无法满足生活需求、负担不起必要的治疗时可能会选择放弃治疗或护理。但董晓歌等[34]的研究得出病人收入与CIPN之间没有相关性。

2.2 疾病和化疗相关因素

现已充分确定癌症分期、化疗药物、剂量水平、给药方式等是CIPN危险因素,但CIPN的发生率和严重程度因个体差异有所不同。

2.2.1 癌症分期

癌症分期是CIPN的影响因素,癌症分期越高,病人病情越重,对化疗的耐受性更差,更容易出现严重的CIPN症状。黄孟秋[6]通过横断面调查发现,在妇科恶性肿瘤病人中卵巢癌病人的CIPN症状体验最差。

2.2.2 化疗药物和化疗方案

CIPN的发生与化疗药物、药物所使用溶剂及联合用药有关。铂类、紫杉烷类和植物生物碱类是最常见的神经毒性化疗药物[4]。袁妞等[30]通过构建CIPN列线图预测模型证实靶向治疗、免疫治疗联合化疗可增加病人继发周围神经病变的风险。

2.2.3 化疗次数和剂量水平

化疗次数和化疗药物的累积剂量被公认为是CIPN主要的影响因素,单次给药剂量与CIPN发生之间的关系还没有足够证据。化疗时间越长化疗药物在人体的累积剂量越高,CIPN症状越严重。各类化疗药物致病的累积剂量不同,如紫杉醇>1 000 mg/m2、奥沙利铂>175～200 mg/m2、顺铂>300～400 mg/m2时可能引发累积性CIPN[3]。

2.2.4 给药方式、给药时间和给药途径

一项随机试验表明,皮下与静脉给予硼替佐米(1周2次给药方案)同样有效,但皮下用药组CIPN发生率更低,认为皮下给药可消除静脉给药时引起的高峰值药物水平[35]。输注持续时间对CIPN的影响尚不清楚,一项对奥沙利铂输注时间进行的研究发现CIPN的发生呈输注速度依赖性,延长输注时间可降低急性CIPN发生率,特别是假性喉痉挛。证据总结中也推荐奥沙利铂应输注至少2 h,若出现不良反应,在下次输注时应延长至6 h[36]。但输注时间延长在临床实践中可能存在困难。给药途径也可能影响CIPN的发生,赵翠云等[37]研究显示,经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)输注奥沙利铂与经外周静脉输注相比CIPN发生率和严重程度明显下降,因为上腔静脉血流丰富,药物直接进入上腔静脉后迅速被血液稀释,减轻药物对外周血管和神经的损伤,从而减少CIPN的发生,但还需要进一步研究证实。因此,对神经毒性化疗药物应严格按照说明书选择合适给药途径,给药方式和时间进行输注,最大限度地减少不良反应的发生。

2.3 心理社会因素

2.3.1 健康信念

一项纵向研究显示,患结直肠癌的乐观主义者在慢性CIPN的背景下能够维持更高水平的生存质量及情绪和认知功能,因为他们倾向在具有挑战性的情况下努力维持目标导向,采取更积极的方式[38]。但该研究只报告了与疼痛有关的SPN,因为使用奥沙利铂治疗的结直肠病人SPN发生最普遍,将来需要更多的研究以了解社会心理因素是否与非疼痛CIPN的发病和严重程度有不同的关系。

2.3.2 负性情绪

感知压力、焦虑、抑郁、睡眠障碍是CIPN发生的危险因素[39],这些共存的负性情绪与CIPN发生互为因果。研究显示,癌症幸存者对疾病特异性压力的感知与CIPN有关,癌症的诊断和治疗,症状未缓解,害怕疾病复发等这些高水平的压力可持续整个生存期,对病人的情绪和生活质量产生负面影响[40]。Lee 等[9]研究显示,在接受新辅助化疗的乳腺癌病人中治疗前焦虑是持续性CIPN的独立预测因子且两者呈正相关,与焦虑状态下促炎细胞因子产生增加,干扰CIPN病人神经损伤后的恢复有关。洪悦颖等[41]研究发现抑郁是癌症病人发生CIPN的影响因素,抑郁水平高的病人免疫力下降,对化疗的刺激更加敏感,导致CIPN症状更明显,同时化疗后的副作用也加重了抑郁的程度。另一项横断面研究显示,在结直肠癌幸存者中焦虑和抑郁导致CIPN相关疲劳的发生率更高,这可能是焦虑抑郁敏感性使来自身体的轻微信号放大,导致病人对身体症状的关注增加,从而报告更多的CIPN[42]。Bulls等[16]发现睡眠质量越差预示CIPN得分越高。未来可采取认知行为疗法[43]等心理干预,加强与病人的沟通,减轻化疗病人的CIPN症状。

2.3.3 家庭支持和社会支持

家庭和社会支持可给予病人精神及物质上的帮助,引导病人与他人交流沟通,采用更积极的应对策略去管理症状[41]。一项质性研究显示,家庭和伴侣的支持可以帮助CIPN病人积极应对症状[44]。任丽萍等[45]以不悦症状理论为框架分析CIPN的影响因素,发现社会支持对CIPN有直接效应,并对生活质量产生间接效应。因此,临床工作中可以采取同伴支持教育、“互联网+”等充分利用病人的社会支持系统,帮助病人积极参与社交活动,主动寻求社会支持,降低CIPN发生率,提高病人的生活质量。

3 小结

CIPN症状复杂多样且缺乏有效的治疗手段。识别CIPN的危险因素一方面可以帮助医生制订个体化治疗方案,最大限度地减少CIPN的发生,减少与CIPN相关的医疗保健费用;另一方面也可帮助护理人员识别高危人群,指导病人进行自我管理,学会自我观察和评估CIPN,做到早发现,早治疗,预防跌倒、磕碰、烫伤等不良事件的发生。未来的护理研究可开发预测模型,评估更广泛的危险因素及各危险因素在CIPN发生过程中的相对贡献度,进一步探索CIPN与其他症状之间的潜在联系。同时,应寻求干预方法,如借助互联网、微信、多媒体等信息技术或基于健康信念、心理应对等理论对上述可改变的危险因素如生活方式、健康信念、社会支持、负性情绪等制订针对性、个体化干预措施,降低CIPN发生率,改善病人生活质量。