提高胃食管反流病临床疗效的中西医策略

2024-04-02胡静怡

江苏中医药 2024年2期

沈洪胡静怡朱磊邢敬

（南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏南京 210029）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃内容物反流到食管导致的临床症状和/或并发症的一组疾病，主要可分为反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜烂性反流病（non erosive reflux disease，NERD）和巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）[1]。GERD的典型症状为烧心、反流，非典型症状主要包括胸痛、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀和嗳气，部分患者可伴有食管外症状，如声音嘶哑、喘息、慢性咳嗽、哮喘、慢性喉炎、牙齿侵蚀和消化不良。GERD迁延日久可导致多种并发症，如食管溃疡、食管出血、食管狭窄和食管腺癌等，严重影响患者的生存质量。全球流行病学研究显示，GERD的患病率约为14.8%[2]，亚太地区GERD内镜检出率也呈逐年增加趋势，我国GERD患病率约为7.69%[3]。持续存在的GERD症状严重影响患者身心健康，增加食管腺癌等恶性疾病的发病率。本文旨在梳理GERD的治疗困境，总结中医治疗本病的用药要点，并探索中西医协同治疗策略，以供临床参考。

1 GERD治疗的临床困境与挑战

1.1 食管黏膜愈合率欠理想近年来，随着诊疗技术的提高，“达标治疗”的理念已经逐渐应用于多种疾病中，黏膜愈合是RE治疗的主要目标[1]。现阶段，全面持久的抑酸是实现黏膜愈合的关键方法，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）作为GERD的一线治疗药物，广泛应用于临床中。近几十年来，不同类型的PPIs相继问世，但由于药物自身的局限性使得标准化PPIs治疗存在疗效“天花板效应”：约有75.8%的RE患者在规范使用PPIs治疗后反酸、烧心等临床症状得到明显缓解，但黏膜愈合率仅为42.2%[4]，高达90%的GERD患者在初始治疗完成后停止使用PPIs的6个月内出现症状复发[5]。

1.2 难治性GERD面临治疗困境《2020年中国胃食管反流病专家共识》[6]中将既往有GERD客观证据的患者，在接受至少8周的稳定双倍剂量PPIs治疗后，反流、烧心等症状无明显改善定义为难治性GERD（refractory GERD，rGERD）。其原因可能是患者对PPIs治疗依从性差，或抑酸治疗不足，或合并功能性疾病[7]，现代医学对于rGERD的治疗面临多重困境。首先，导致反流症状的原因多样，可包括弱酸反流、气体反流、胆汁反流等[8]，PPIs只能治疗弱酸反流，对于控制气体反流或胆汁反流作用有限。其次，长期足量使用PPIs可影响钙、镁、维生素等多种营养物质吸收，增加骨折、低镁血症、机会性感染等风险[9]。再者，部分rGERD患者常合并功能性食管疾病，如功能性烧心、反流高敏感，这些疾病无病理性酸反流，PPIs治疗欠佳或无效。

1.3 夜间酸突破影响生活质量夜间酸突破（nocturnal acid breakthrough，NAB）是指在应用PPIs治疗的过程中，患者夜间（22∶00至次日6∶00）胃内pH值小于4的时间持续超过60 min，并出现烧灼感、反酸等症状[10]。NAB出现的具体机制尚不完全清楚，可能与夜间迷走神经兴奋性过高，胃酸分泌增加有关，或与PPIs药物特性有关：PPIs只能对激活的质子泵有抑制作用，夜间食物刺激减弱，激活的质子泵数量减少，故抑酸作用减弱。研究显示，在服用PPIs的患者中约有70%存在NAB现象，对患者睡眠造成严重影响，降低患者生活质量[11]。

1.4 BE增加癌变风险 BE是指食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮替代的一种病理现象，可伴有或不伴有肠上皮化生，其为目前唯一已知的食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）癌前病变。研究显示，约有80%的食管腺癌与BE密切相关，我国BE癌变发生率约为0.61%[12]。目前临床治疗BE预防EAC发生的主要手段包括改变生活方式、PPIs治疗及内镜治疗，但PPIs治疗BE尚缺乏确凿证据。

2 中医治疗GERD之思路

2.1 把握病因病机，知常达变食管始于咽，终于胃，是食物进入胃腑之要道，其与胃腑相连处是七冲门之贲门，为“胃之系”，属于阳明系统。胃为六腑之一，喜润恶燥，以降为和。食管秉承胃腑通降之气，以通降为用，其性柔软中空，呈濡润状态。食管之气虽为胃气所主，亦受其他脏腑之气的影响。脾为太阴湿土，喜燥恶湿，体阴用阳，以升为健，与胃的体用相合、升降相因、润燥相济，是维持机体消化功能正常的关键。《血证论》[13]云：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”肝之疏泄，助食管、胃气之降浊。叶天士[14]云：“人身左升属肝，右降属肺，当两和气血，使升降得宜。”肺朝百脉，主治节，调气机，食管与肺同居上焦，其通降亦受肺气肃降所影响。“肾者，胃之关也”，为先天之本，食管与胃之阳气、阴液均需得肾阳之温煦、肾阴之滋润，方能维持其正常生理功能。

GERD病位在食管，与脾、胃、肝、肺、肾诸脏腑相关。食管乃濡润之腑，易燥易涩，不耐酸灼，故“通降不利，胃气上逆，损伤食管”为GERD关键病机。本病多起于情志不畅，肝气不舒，郁而犯胃，或饮食不节，胃气失和，气郁日久，从热而化，胃气随厥阴上逆，而见反酸、烧心诸症，此即“少阳之胜……呕酸、善饥”[15]181，“凡吞酸尽属肝木，曲直作酸也”[16]。又《素问·至真要大论》云：“诸气膹郁，皆属于肺”[15]188，肺治节失司，气机失调，气血不利，津停聚痰，加重病情。病程迁延，郁热灼津成痰，痰气交阻，久之由气及血，气血同病，痰瘀交阻。病程日久，气血痰交互酿毒生变，易发癌变。郁热灼津伤阴，久病及肾，参与了病情的演变过程。

2.2 祛除病理因素，治从其标

2.2.1 调节胃酸反酸、烧心为GERD的主要表现之一，“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热”[15]188。肝失疏泄，横逆犯胃，胃失和降，郁久化热，以致胃酸分泌过多，而见烧心、反酸。治疗当清泻肝火、抑酸降逆，方用左金丸（黄连、吴茱萸），“左金者，木从左而制从金也”[17]。黄连苦寒，直折热性上炎之势；吴茱萸从类相求，引热下行，并以辛燥开其肝郁。热郁痛甚者，可配伍浙贝母、白芍、延胡索，以清热散郁、行气止痛，并增加抑制胃酸的作用。如肝胃郁热较重者，宜联合使用化肝煎。烧心者，轻者加半枝莲，重者用蒲公英，或合以栀子豉汤。本病寒热错杂多见，故黄连、吴茱萸的用量也应随寒热的变化而增减：热甚者，多取黄连，少佐吴茱萸；寒甚者，多用吴茱萸，少取黄连。现代药理研究显示，左金丸具有抑制胃酸分泌、调节中枢和胃肠运动、抗幽门螺杆菌（Hp）、镇痛等作用[18]。一项纳入22 项临床研究的Meta分析显示，左金丸加减在改善反酸症状、防复发及安全性方面均优于常规西药[19]。临证为了达到快速起效、迅速缓解患者症状的目的，还需酌加中和胃酸的药物：反酸兼瘀血者，宜选煅瓦楞子，软坚散结、制酸止痛；反酸兼糜烂者，宜选海螵蛸，制酸止痛、收涩敛疮；反酸兼阴虚者，宜选煅牡蛎，收敛固涩、制酸止痛。

2.2.2 理气化痰 GERD症状复杂，部分患者以咽部异物感、胸闷痰多、焦虑抑郁为主要临床表现，多由于平素情志不舒，气机失调，津液运化不畅，酿湿生痰，或由于郁热灼津，炼液成痰，加之气滞郁结，终成痰气交阻之证。“嘈杂……有因气郁者，脉沉而涩，宜开郁理气”[20]，方用半夏厚朴汤，以行气散结、降逆化痰。临证应详察症状之偏颇，对于咽部异物感明显者，配以木蝴蝶、藏青果利咽化痰，木蝴蝶又可“以膜护膜”，促进食管黏膜修复；兼咳嗽、胸闷者，配以苦杏仁、桔梗、炒枳壳行气宽胸、止咳化痰；食道梗阻感明显者，可酌加鹅管石、威灵仙、通草、郁金以开郁散结、行气通络；情绪抑郁明显者，酌加娑罗子、郁金、合欢皮理气宽中、解郁除烦。如单用本法治疗GERD效果不显时，应与左金丸联用。

2.2.3 活血通络对于病程迁延日久，病情反复发作者，可出现胸痛不适，胃镜检查或见食管黏膜增生，此乃气病日久，伤及血分，致气血同病，瘀血阻络，治当活血通络。轻者可予丹参饮，活血化瘀、理气止痛；胸闷刺痛明显者可予血府逐瘀汤，活血化瘀、通络止痛。可根据患者病症及胃镜病理检查结果加减用药：如出现异型增生者，可酌加急性子、白花蛇舌草以清热解毒；对于确诊BE的患者，可酌加莪术、石见穿以活血化瘀、软坚散结；瘀血明显而见胸骨后疼痛较著者，可调入云南白药加强化瘀功效；胸闷明显者，可配以砂仁、王不留行、紫苏梗、郁金以活血行气、调中解郁。临证切记食管通降之用有赖于津液濡润，血行通畅有赖于气行调畅，故活血化瘀药常需配以滋润通络之品，如玉竹、生地黄、沙参等，亦常合调畅气机药物如枳壳、桔梗、郁金、佛手等。

2.3 恢复阳明通降，治求其本

2.3.1 和胃降逆胃为阳明之腑，其气以降为顺，若因邪气侵袭或正气亏虚等导致胃气不降反升，或逆而反出，当和胃降逆，以复其气，方用二陈汤。方中法半夏味辛性燥，善能燥湿化痰、和胃降逆，橘红理气行滞、燥湿化痰，“治痰先理气，气顺则痰消”；茯苓健脾渗湿；甘草健脾和中、调和诸药。然针对本病特点，单用本方恐力单效弱，故应用时需联合左金丸以泄肝和胃，方是反酸之正治法。临证应针对疾病寒热之不同，灵活配伍：胃寒明显者，合用丁香柿蒂汤；胃热明显者，参以橘皮竹茹汤；阴伤者，选用麦门冬汤。

2.3.2 宣郁降逆肺与食管同居上焦，肺经亦起源于中焦。GERD患者若兼见嗳气、咽部不适、胸闷不畅，可从肺论治，宜调肺理气、宣郁降逆，方用《温病条辨》宣痹汤。方中郁金活血止痛、行气解郁，开上焦郁滞；枇杷叶味苦质轻而润，苦能清火降气，轻浮入肺，肃降肺气；射干清热解毒、消痰、利咽，用于咽喉不利者；配以白通草、香豆豉宣散郁热。诸药合用，苦辛通阳、轻宣肺痹，以助胃之和降。其中郁金、枇杷叶为治疗本病常用药对。

2.3.3 补中降逆脾胃同居中焦，脾升胃降，二者相因为用，为气机升降之枢纽。如脾虚运化无力，而致脾之清阳不升，胃中浊阴不降，气机升降异常，发为GERD，此时治当运脾和胃，可合用香砂六君子汤。如患者兼见神疲乏力，劳则加重，餐后腹部下坠感，可选补中益气汤加减，方取黄芪、白术、人参、陈皮、炙甘草补中益气，柴胡、升麻升少阳阳明之气，以达欲降先升，升清降浊之效。临证还需酌加降气之药，如刀豆壳、旋覆花等，相佐而用。

2.3.4 增液降逆胃居中焦，为阳明之腑，上连食管，受承食物，下接肠腑，传导糟粕，三者皆以通为用，以润为安。如素体阴虚，或失于濡润，以致阳明通降不利，则上可见胃气上逆之象，如反酸、烧心，下可见腑气不通之症，如大便秘结。故临证常需注意询问患者二便情况，如大便干结数日一行者，宜兼用增液行舟之法，以通降阳明，可予增液汤加苦杏仁、火麻仁、瓜蒌仁、桃仁、郁李仁、枳壳等润以行之。如为女性患者，可合以逍遥丸。

2.3.5 平肝降逆肝为刚脏，喜条达而恶抑郁，胃为阳土，以降为顺，土赖木疏，木需土荣。若情志不畅，肝气升发太过，胃气随逆而上，或郁久生热，而见嗳气、吞酸。其人性情急躁易怒、脉弦者，宜合平肝降逆法，取《伤寒论》“噫气不除者，旋覆代赭汤主之”。方中旋覆花性降而下气消痰，代赭石质沉降逆止呃，半夏苦燥祛痰散结，生姜辛温和胃降逆又能宣散水气，人参、大枣、炙甘草甘温益气，顾护受损的脾胃之气。值得一提的是原方中代赭石的用量是旋覆花的三分之一，这是本方的用药要点，防止药性直达下焦，避免重药伤胃。

2.3.6 利胆降逆胆胃同为阳腑，功能上相互为用，气机上相伴而行，胆随胃降，以降为和。若饮食不节或情志失调致气机不畅，胆失疏泄，胆郁气滞，久而化热，胆气横逆，侵犯胃腑，是为胆瘅，临床多兼见口苦口干，胃镜检查和食管反流监测可见胆汁反流或混合性反流。治当利胆和胃、降逆止呕，方用小柴胡汤或温胆汤加减。

2.3.7 温摄降逆脾胃为后天之本，肾为先天之本，二者相互滋养，脾胃运化水谷精微需借助肾阳温煦。若肾阳衰微，脾胃失于温煦，则气机运行失常，壅滞中焦，久而嗳气、泛酸、畏寒、便溏。临证可在抑酸和胃的基础上，合用附子理中汤，酌加沉香、肉桂、乌药、刀豆壳以温摄肾阳、降逆和中。

2.3.8 和冲降逆 “冲脉为病，逆气里急”，GERD女性患者常伴焦虑、抑郁、失眠等症，多由于肾气本虚，肝气恣横，气逆上冲而致，治当和冲降逆，方用桂枝龙骨牡蛎汤或柴胡加龙骨牡蛎汤。临证时可配伍鹿角胶、龟甲、肉苁蓉、肉桂等，温摄固冲；或配伍珍珠母、煅赭石、紫石英等质重沉降之品，重镇降逆。

2.4 保护食管黏膜，特药专用针对GERD黏膜损伤患者，可在抑酸降逆的基础上加用具有保护黏膜、促进修复的专用中药。国医大师徐景藩教授自创之糊剂护膜法对GERD亦有良好疗效[21]。药用白及粉、三七粉，加入适量藕粉或山药粉调成半流质药糊状，睡前或饭后缓缓服下，并嘱患者解衣卧床，左侧卧、平卧、右侧卧、俯卧各咽药1～2匙，余药取仰卧时吞服，服药毕，温水漱口吐出，静卧于床。若是睡前服药，按上法服完后即睡，作用尤佳。亦可参考选用章次公护膜方，药用凤凰衣、木蝴蝶、马勃、象贝母、琥珀粉等。此外临床常用而有效的药物还有地榆、仙鹤草等。

2.5 识别高危病变，慎防逆变食管之通降全赖津液之濡润，病久不愈，或阴虚体质，痰瘀交结，或过投辛燥之品，损伤阴津，濡润失司，通降不利，易生变证，临证应注意识别。如出现胸骨后疼痛、吞咽不利者，治当养阴润燥、化瘀散结，方用启膈散、沙参麦冬汤加软坚散结、解毒化瘀之品，病沉者合以六味地黄丸。常用麦冬、南北沙参、玉竹、生地黄、石斛、苦杏仁、丹参、郁金、贝母、石见穿、急性子等。润法之用，当以通降阳明为要，刚柔相济为宜，用药时可配伍玄参、女贞子、当归、白芍、枸杞子等养阴润通药物，或酌加川朴花、绿梅花、佛手花、白残花等理气而不伤阴之花类药物。

3 中西医协同治疗策略

3.1 明确疾病诊断，准确评估病情治疗当建立在明确诊断之基础上，对于GERD患者要详细了解症状出现的频率、严重程度和持续时间、具体诱发因素（饮食因素或非饮食因素）、症状出现时间（白天、夜间或两者均有）以及是否伴有警示症状（如吞咽困难、吞咽疼痛、体质量减轻、厌食、呕吐和上消化道出血）。通过放大内镜联合电子染色内镜有利于观察GERD患者胃食管交界处的细微结构，必要时可行食管活检以排除其他食管黏膜疾病，或通过食管反流监测评估反流与症状之间的关系。

3.2 注重发病诱因，调整生活方式针对肥胖、吸烟等GERD危险因素，生活方式的改变尤为重要。饮食方面：避免酒精、咖啡因、碳酸饮料和吸烟；每餐饭量要少，可考虑每日4～5餐，每餐少食；避免辛辣食物和高脂饮食；确定饮食诱因并尽量减少常见诱因，如玉米粉、薄荷、洋葱、番茄酱、巧克力[6，22]。睡眠习惯方面：睡前3 h避免进食；取右侧卧位，并保持良好的睡眠卫生；避免饭后立即躺下或小睡；将床头抬高15～20 cm，或者使用楔形枕头和头高脚低的床垫[6，22]。日常生活方式方面：减重；避免穿紧身衣；避免弯腰；避免导致食管下括约肌松弛的药物，如钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药、抗胆碱能药等[6，22]。

3.3 强调中西药物协同治疗中西医协同用药治疗GERD策略主要侧重于：减少PPIs用量，缩短应用时间，避免PPIs依赖，提高生活质量；增加机体对PPIs的敏感性，提高临床疗效，防治难治性GERD。中西医协同治疗机制可归纳为以下几个方面：（1）从单纯抑制胃酸分泌转变为调节胃酸分泌和抑制胃酸分泌双重作用；（2）从保护食管黏膜转变为既要减少攻击因子，又要加强保护因子，以促进黏膜愈合；（3）要注重抑制胃酸联合健脾和胃，标本兼治，从而维持持久的临床缓解。针对GERD不同症状，可采用不同的给药模式：反酸明显且PPIs应答不良者，PPIs联合调节胃酸之中药；烧心明显且PPIs难以缓解者，PPIs联合调节胃酸及清热和中之中药；胸痛明显且PPIs难以缓解者，PPIs联合活血化瘀、宽胸理气之中药；食管炎B级以上者，强效PPIs或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）联合调节胃酸及生肌护膜之中药；BE患者，强效PPIs或P-CAB联合调节胃酸及健脾和胃、化瘀散结之中药；出现异型增生者，强效PPIs或P-CAB联合调节胃酸、健脾和胃、软坚通络及清热解毒之中药。

4 验案举隅

王某，男，54岁。2023年6月27日初诊。

主诉：反酸、烧心间作5年。患者2018年来反酸、烧心，长期服用PPIs及中药，停药易复发。2020年5月30日南京中医药大学附属医院（以下简称本院）胃镜示：反流性食管炎（LA-C级），慢性胃炎，Hp阴性。2021年4月5日本院胃镜示：反流性食管炎（LA-C级）伴增生，慢性胃炎伴糜烂，十二指肠球部溃疡，Hp阴性；病理示：（窦小）中度慢性非萎缩性炎。2023年3月15日本院胃镜示：反流性食管炎（LA-C级），慢性胃炎伴糜烂，十二指肠球炎，Hp阴性；病理示：（窦前）轻度慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生，（胃角）轻度慢性非萎缩性胃炎。刻下：反酸、烧心，偶有嗳气，无明显腹痛腹胀，食欲尚振，大便成形，日行1次，夜寐尚安，舌质红、边有齿印、苔薄黄，脉弦细。近3个月体质量下降10 kg。西医诊断：反流性食管炎，慢性胃炎。中医诊断：吐酸病（肝胃郁热证）。治法：泄肝和中。予左金丸化裁。处方：

黄连3 g，吴茱萸1 g，海螵蛸20 g，煅瓦楞子30 g，白及6 g，炒白术10 g，茯苓15 g，陈皮10 g，炒枳壳10 g，郁金10 g，炙枇杷叶12 g，炒薏苡仁30 g，焦六神曲15 g，半枝莲15 g，炙甘草3 g。14 剂。每日1剂，水煎，分2次服。另予富马酸伏诺拉生片，20 mg/次，1次/d。

2023年7月10日二诊：患者药后反酸、烧心已缓，偶有上腹胀、嗳气，舌质红、边有齿印、苔薄黄腻，脉弦细。予初诊方加炒白芍15 g，14 剂。

2023年7月31日三诊：患者药后嗳气缓解，偶有上腹胀，舌淡红隐紫、苔薄白，脉弦细。予二诊方去半枝莲，加石见穿15 g，14剂。

2023年8月15日四诊：患者药后诸症皆缓，舌淡红隐紫、边有齿印、苔薄白，脉细弦。予三诊方加党参15 g、南沙参15 g，14剂。

2023年8月28日五诊：患者病情稳定，舌淡红隐紫、边有齿印、苔薄黄，脉细滑。予四诊方去炙枇杷叶，加浙贝母10 g，14剂。

后患者于2023年8月31日复查胃镜示：浅表性胃炎，未见食管炎。

按语：GERD可归属于中医学“吐酸病”“食管瘅”范畴，其病机为邪在胃，逆在食管，常以郁热为主要表现。本案患者初诊以反酸、烧心为主症，西医诊断为GERD（LA-C级），长期服用PPIs仍症状反复。患者病情迁延5 载，病久邪气入里，由腑及脏。邪入于肺，肺气受累，故见嗳气不舒；邪气郁滞，横逆犯肝，郁久化热，而见舌红、苔薄黄、脉弦细等肝胃郁热之象。四诊合参，诊断为吐酸病，肝胃郁热证。治参王旭高《西溪书屋夜话录》所云：“肝气乘胃，脘痛呕酸，二陈汤加左金丸……即泄肝和胃之法”，方取左金丸加味。方中黄连苦寒以泻胃热，吴茱萸辛温以疏肝郁，二药合用针对肝胃郁热之主证；伍以海螵蛸、煅瓦楞子制酸止痛；白及护膜敛疡；郁金、炙枇杷叶宣肺开郁、和胃降逆；半枝莲清热解毒；合以炒白术、茯苓、陈皮、炒枳壳、炒薏苡仁、焦六神曲运脾和胃治其本；炙甘草兼能调和诸药、缓急止痛。患者久受反酸烧心困扰，严重影响生活质量，为求快速缓解症状，故采用中西医协同治疗，然虑其长期服用PPIs无效，改用富马酸伏诺拉生片。二诊时患者反酸、烧心症状已缓解，效不更方，然其偶有上腹不适、嗳气症状，故酌加炒白芍以疏郁行气。三诊时患者仅诉偶有上腹胀一症，观其舌淡红隐紫，故去半枝莲加石见穿以软坚散结，以防疾病进展。四诊时患者诸症缓解，然其病情迁延已久，郁热灼伤阴津，复有脾胃气虚，而见气阴亏虚之舌红、苔薄黄，故加党参、南沙参益气养阴，扶正固本。五诊时患者病情稳定，去枇杷叶加浙贝母既可行气解郁，又兼抑酸护膜之用，促进食管黏膜深度愈合，防止癌变。后复查胃镜，GERD已愈。此即中西协同，方证合拍，药证对应，五年之疾，得以痊愈。