中晚期原发性肝细胞癌的临床治疗现状与展望

许华晨，王凤玲，谢林虎

（合肥市第二人民医院药学部，合肥 230011）

全球范围内，肝细胞癌发病率位居恶性肿瘤第六位，位居肿瘤相关死亡率的第三位，每年大约有90 万新增肝细胞癌患者以及近83 万人死于此疾病。肝硬化依然是最重要的引发肝癌的危险因子[1-2]，引起肝硬化的原因包括肝炎、酒精过量、环境污染、脂肪性肝病等因素，这些综合因素导致肝实质长期处于慢性炎症和免疫异常的内环境中[3-5]。大部分早期肝细胞癌可通过外科手术切除、介入消融术和肝移植的方法进行治疗，但这类患者仅仅占所有患者的20%[6]。存在肝内外转移的肝细胞患者5 年生存＜10%，而且经过系统治疗的患者中仍然有70%的患者出现复发和转移病灶。肝细胞癌是一种化疗药物难治性的恶性肿瘤，目前没有一种化疗相关药物达到治愈恶性肿瘤的效果，因此多种靶向药物联合免疫药物治疗的综合治疗成为解救肝细胞癌患者的新指南[7]。

随着生物基础研究对肝细胞癌的不断深入了解，靶向肿瘤内的血管生成抑制剂成为关注的焦点，肝癌组织中高表达的VEGF 因子具有促进血管上皮细胞过度增殖、血管新生异常以及静脉血管动脉化生等效能。一项关于索拉菲尼药物的三期临床试验，证实抗血管生成抑制剂可有效的治疗肝细胞癌，并提高患者的生存期，紧接着，乐伐替尼药物治疗成为替代索拉菲尼耐药患者靶向治疗的一线用药[8-9]。现如今，用于临床的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKIs）靶向治疗药物还包括仑伐替尼、多钠非尼、以及瑞伐非尼等[10]。

根据最新的研究进展证实，肝细胞癌属于免疫相关疾病，存在免疫缺陷和免疫调控失常的本质改变，例如在肝癌样本中存在多种类型的干扰素、细胞因子和炎性因子的高表达，其中白介素-12 高表达与患者差预后密切相关。基于机器复习和多肿瘤样本的基因测序联合分析发现，确定明确的免疫检测靶点在治疗多种恶性肿瘤中具有重要的意义，尤其有利于化疗耐药的转移灶的恶性肿瘤患者。

1 肝细胞癌疾病分期及肝功能评估

肝细胞癌的分期是区分进展期和非进展期肝癌以及决定合理用药种类的关键，关于进展期肝细胞癌的定义目前尚无统一的定论。美国肝脏疾病学会联盟和欧洲肝脏疾病学会联盟一致推荐BCLC 分期系统作为肝癌临床和病理分期的首选，而在我国TNM 分期较BCLC 分期使用更为普遍。由于BCLC分期中包括了患者肝功能评估、临床症状评估和肿瘤负荷情况等，因此在临床工作中TNM 分期需要结合Child 分级对肝癌患者整体病情进行评估后决定用药种类。

一项涉及3 202 例肝癌患者使用索拉菲尼药物治疗后观察生存影响及获益的研究中发现，肝脏功能越差、药物获益越低，且生存预后越差。选择索拉菲尼和纳武力尤单抗注射液治疗肝细胞癌时，评估患者的肝功能分级尤为重要[11]。Pinato 团队一项研究中对Child-B 及以下分级的肝癌患者在使用索拉菲尼治疗前先进行保肝治疗，使AST 和ALT 指标下降至正常值的1.5 倍及以下后再进行靶向药物治疗，其患者获益率明显升高，同时患者治疗过程中出现感性脑病和腹水的发生率明显减少。

2 系统性治疗现状

2.1 联合靶向药物治疗在晚期肝癌中的应用

经过IMbrave150 研究后，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的疗效已超越索拉菲尼和纳武利尤单抗药物成为目前肝细胞癌治疗的一线用药，因为前者具有更高的患者生存周期和无进展周期[12-13]。乐伐替尼作为一种多酪氨酸激酶抑制剂靶向药物经过一项REFLECT 非劣效性临床试验的阳性结果后被推荐成为肝癌治疗的一线用药，且更适合用于合并乙型肝炎和AFP ≥200 mg·dL-1的患者[14-15]。乐伐替尼最常见的不良反应分别是高血压、腹泻、食欲进退和体质量减轻[16]。在我国开展的一项三期临床实验中，纳入668 例本土肝癌居民，对比使用多纳菲尼和索拉菲尼药物治疗的有效性，发现两种药物在总生存期和无进展期等方面无统计学差异，因此多纳菲尼并不能成为治疗肝癌的一线治疗。虽然目前多项研究建议索拉菲尼和乐伐替尼作为肝癌患者的二线治疗，但在不适合使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的情况下，患者依然可以从索拉菲尼和乐伐替尼靶向药物中获益[17]。

瑞戈非尼是血管生长因子、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子、KIT、RET 和BRAF 等受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，应用于索拉菲尼耐药的肝癌患者后，获得了比安慰剂更好的中位生存期，并于2017 年获得美国药监局审批用于临床患者。卡博替尼作为c-MET、TIE-2、AXL 等受体的酪氨酸激酶抑制剂，用于使用至少一种系统性药物治疗后出现疾病进展的肝癌患者时，卡博替尼获得了5.2个月的中位无疾病进展期，和10.2 个月的中位总生存期，客观缓解率达到4%。同时，卡博替尼出现3～4级不良反应的临床表现包括皮肤红斑及皮疹、高血压和肝功能损伤。卡博替尼于2019 年通过美国药监局审批用于临床治疗晚期肝癌的二线用药[18]。

雷莫芦单抗是一种针对表皮生长因子2 的重组单克隆抗体，用于晚期肝癌辅助治疗的二线用药，在对比安慰剂的REACH 临床研究中具有2.8个月的中位无疾病进展期和7%的客观缓解率，在AFP ≥400 ng·mL-1的肝癌患者中获得7.8 个月的总生存期。因此，2019 年美国药监局审批通过雷莫芦单抗用于FP ≥400 ng·mL-1的肝癌患者的二线辅助治疗用药。

2.2 化疗依然作为肝癌治疗的二线用药

肝细胞癌作为一种化疗耐受性恶性肿瘤从多种化疗药物治疗后获益度为中等，目前临床治疗肝癌的化疗药物包括吉西他滨联合奥沙利铂、卡培他滨、5-氟尿嘧啶联合四氢叶酸和奥沙利铂、顺铂和表阿霉素，虽然化疗药物治疗肝癌的效果不佳，但对于不可切除的晚期肝癌患者来说，化疗依然是一种治疗选择[19]。来自EACH 一项临床研究结果显示，FOLFOX（5-氟尿嘧啶联合四氢叶酸和奥沙利铂）化疗方案对比单药表阿霉素化疗方案作为治疗原发性肝癌的随机对照研究中FOLFOX 方案在总生存期和无疾病进展率方面明显优于单药表阿霉素方案。卡瑞利珠单抗单药治疗联合奥沙利铂单药化疗方案获得26.5%的肿瘤缩小率和5.5 个月的中位无进展生存期，提示免疫治疗联合化疗方案治疗肝癌晚期患者获益更大。然而mTKI 联合化疗方案治疗晚期肝癌患者并不能获益，同时增加药物不良反应[20]。因此，综合关于肝癌化疗的相关临床试验证实化疗并不能作为肝癌治疗的一线用药方案。

2.3 联合免疫治疗是晚期肝癌患者的更优选择

在癌症发生、发展过程中对先天或后天性免疫监测系统的研究是恶性肿瘤免疫治疗的基础，正常的免疫系统起始于免疫突出对自身和异己抗原的识别。多种免疫细胞之间形成的共刺激物或共抑制物复合体称为免疫检测点。目前为止，最典型的免疫抑制靶点为细胞程序性死亡受体-1 及其配体-1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）[21]。肝癌肿瘤微环境中的非实质细胞，例如库普弗细胞、肝星形细胞、肝窦内皮细胞免疫浸润细胞、肿瘤相关成纤维细胞以及特洛细胞皆具有促进肿瘤细胞免疫逃逸的功能。在肝癌免疫微环境中，存在过表达PD-1 和（或）PD-L1 的淋巴细胞、库普弗细胞、肝窦上皮细胞和单核细胞，在25%的临床肝癌样本中发现存在PD-1 和（或）PD-L1 的高表达[22]。

2017 年我国第一项针对免疫治疗肝癌的I/Ⅱ期临床试验是纳武利尤单抗注射液用于索拉菲尼治疗失败的262 例晚期肝癌患者中，结果显示疾病控制率为64%，无疾病进展生存期为4 个月，总生存期在6 个月时为83%，9 个月时为74%，而且免疫相关肝炎等药物不良反应的发生率较低。2018 年另一项关于派姆单抗的免疫治疗药物用于索拉菲尼耐药的104 例肝癌患者，总反应率为17%，疾病控制率为62%，中位反应时间为2.1 个月，超过77%的患者存在药物持续反应至9 个月，最终生存期为12.9个月，而且派姆单抗的药物不良反应发生率与纳武力尤单抗相似[23]。遗憾的是，在多中心性、大样本三期临床研究KEYNOTE-240 中，否定了免疫治疗单药治疗方案对肝癌患者获益的结论，认为免疫治疗必须联合靶向治疗或其他介入治疗等联合治疗可对患者有益[24]。

鉴于单药免疫治疗的有限性，2020 年3 月IMbrave150 的三期临床试验将阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合应用于不可手术切除的晚期肝癌患者，对比501 例索拉菲尼一线治疗失败的肝癌患者，联合免疫治疗获得了较高的总生存期、无疾病进展期和药物反应率。乐伐替尼联合派姆单抗以及纳武力尤单抗联合伊匹单抗治疗晚期肝癌的I 期临床试验也获得了乐观的治疗结果[20]。

2.4 新辅助治疗联合手术切除的新方案

事实上，没有一种药物治疗可以达到如手术切除肝癌和肝移植治疗肝癌一样的无瘤治愈效果，因此将临床诊断为不可手术切除的中晚期肝癌患者经过新辅助治疗后转化为可手术切除的肝癌患者成为目前临床肝恶性肿瘤转化医学的研究重点和热点。而针对这一理想观点进行的临床试验也已逐步开始，虽然大部分的肝癌转化治疗临床研究类型多为单中心性、少样本量的随机对照试验，但部分阶段性实验结果值得关注。纳武力尤单抗联合卡博替尼靶向治疗不可手术切除的肝癌患者，以期达到肿瘤缩小至可手术的范围，同时消除存在的微小转移病灶，最终达到肝癌分期降级的目的。15 例入组中12 例患者经过10 周的治疗后接受手术切除肿瘤治疗。一项针对肝癌患者手术前使用西米普利单抗治疗，以穿刺活检评估肝癌组织内PD-1/PD-L1 表达量和肿瘤坏死率为研究目的的I 期临床研究，发现经过3 周的新辅助免疫治疗后，肿瘤坏死达到70%，50%以上的肝癌病灶缩小率达到50%，且免疫相关间质性肺炎的发生率出现在2 周，比率约20%。由于此项研究的入组患者例数少，阶段性成果不具有广泛代表性，因此免疫治疗作为新辅助治疗的一线用药的结论有待进一步的研究。

可手术切除的肝细胞癌患者术前接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗6 周、3 个周期后再进行肝肿瘤手术切除术，对比术前单药纳武利尤单抗治疗患者，评估患者使用纳武力尤药物治疗的耐受性和安全性以及评估术后患者无瘤生存期、总生存期和疾病进展期等指标的一项单中心性、开放性、随机临床试验，结果显示联合用药组患者具有更长的无进展生存期，但纳武利尤单药治疗的患者中出现3例肝癌达到70%的肿瘤坏死率，同时，联合用药表现出更多的药物不良反应。针对不可手术切除的肝癌患者，术前接受经肝动脉化疗栓塞介入治疗联合德瓦鲁单抗药物治疗，对比经肝动脉化疗栓塞联合贝伐株单抗和经肝动脉化疗栓塞介入治疗单一治疗方案[25]，此三期临床试验纳入约600 例患者，研究结局尚未有完整的数据公布[26]。另外还有信迪利单抗联合经肝动脉化疗栓塞介入治疗等临床试验正在进行中[27]。

3 展望

尽管最新的晚期肝癌一线靶向治疗推荐联合阿替利珠单抗和贝伐株单抗，但是当临床患者存在较差的肝功能（基于Child 分级）、6 个月内消化道出血、难治性食管静脉曲张、进展期肝硬化以及合并免疫缺陷病等临床症状时，靶向治疗联合用药便不适用，而这些患者的占比达到20%之多。继而选用的“二线药物”索拉菲尼和乐伐替尼，然而近年来有关索拉菲尼耐药报道越来越多，患者从中获益率逐渐降低，基于对免疫检测靶点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）类药物治疗的期待，开展的多项单药或联合用药治疗晚期不可切除肝癌患者的临床实验取得了阶段性的成果，有望将ICI 治疗作为晚期肝癌转化治疗的一线用药推荐。除了从药物疗效和患者获益的用药原则之外，药物不良反应以及患者对药物副作用的耐受性成为选择靶向药物和免疫药物种类的又一重要原则。因此，建立和完善多学科综合诊疗模式下的临床诊疗对恶性肿瘤患者尤其重要。

4 小结

原发性肝细胞癌占据肝癌病理分型的主要组成种类，我国是肝细胞癌发生率较高的国家，由于地区经济技术和人文意识的差距，临床诊断中晚期肝癌的患者较大，给全社会带来巨大的负担。随着医药技术的不断发展，针对不可手术切除的中晚期肝癌患者研制开发多种类型的化疗药物、靶向治疗药物和免疫治疗药物，为患者带来希望。

国内外多项不同阶段的临床实验证实靶向药物单药或联合免疫药物甚至联合经肝动脉化疗栓塞治疗可有效的抑制肿瘤的生长，延缓疾病的进展，延长患者总生存率，甚至将不可手术切除的肝癌转化为可手术切除的肝癌。值得注意的是，任何一种药物都具有副作用，综合分析患者从药物治疗中的获益率和对不良反应的耐受性成为临床医师甄选治疗方案的必要原则。