基于“肾主骨”理论阐述肾功能对骨代谢调控的主导作用

罗宗键，卢 焱，李 鸾，吴海龙，田清予，齐 猛，冷向阳*

（1. 长春中医药大学附属医院，长春 130021；2.长春中医药大学，长春 130117；3.长春医学高等专科学校，长春 130033）

肾藏精，主骨生髓，主生长发育。“肾藏五脏六腑之精气，其充在骨。无疑肾当主骨，因为肾贯脊骨而生髓，骨髓充盈于骨空之内，反过来营养骨体，以促其发育壮实。《素问·逆调论》说：“肾不生，则髓不能满。”说明肾与骨髓的关系甚为密切，故有些患腰脊伛偻不能举动和两足痿软不能支撑身体的骨痿病，古人认为是“肾气热，则腰背不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。现代医学研究中肾对骨矿物质代谢的相关作用机制也表明肾与骨的紧密联系，主要体现在肾-骨关联，远远不足以支撑肾功能对骨代谢调控起主导作用。现从生理病理及更广义的内分泌角度，基于“肾主骨”理论阐述肾功能对骨代谢调控的主导作用。

1 肾与矿物质平衡

1.1 FGF23-PTH-维生素D 内分泌轴

甲状旁腺激素（PTH）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）、1，25 二羟基维生素D（1，25-（OH）2D）三种激素和甲状旁腺、骨、小肠、肾四大器官均参与了矿物质代谢平衡的调节[1，15]。血清钙、PTH、FGF23、1，25（OH）2D3之间的相互影响，使得血中钙离子水平在饮食中钙摄入差异极大的情况下仍保持在一个非常狭窄的范围内[2]。肾在确保钙平衡的过程中扮演着重要的角色，肾钙处理方面，则通过甲状旁腺激素的主要作用来调节肾功能。

1.2 FGF23 与“肾主骨”

FGF23 在骨组织中表达最高，定量PCR 结果显示，长骨中FGF23 表达最高[3]。FGF23 通过与FGF受体和其共受体（Klotho 蛋白）组成的信号复合体结合而发挥生物学效应[4]。在肾中，FGF23 作为尿磷酸盐和维生素D 的调节激素，可下调CYP27b1 和上调CYP24 两种基因的表达及减少1，25-（OH）2D产生[5]。从生理学方面看，FGF23 参与了骨-肾轴来预防维生素D 毒性，在那里1，25-（OH）2D 刺激了FGF23 的产生，反过来，它将肾作为靶器官抑制1，25-（OH）2D 合成并加速其降解[6]。另一个公认的FGF23 作用，认为其可能随着肾对磷酸盐的处理而参与协调骨的形成和矿化[7]。

在FGF23 作用的器官中，肾是最重要的生理性靶器官[8]，FGF23 通过下调近端肾小管钠磷共转运体（NPT2a/c）而减少磷的重吸收、致高磷酸盐尿的产生[9]。FGF23 可抑制肾脏1-α 羟化酶而减少活性维生素D的合成，减少磷在肠道的吸收[10]。除此之外，FGF23 还可促进24 羟化酶的表达来促进活性维生素D 的失活并抑制PTH 的分泌[11]。循环中FGF23 水平与慢性肾脏病进展及慢性肾脏病死亡率存在正相关关系[12]。最近的研究[13]表明，血清FGF23 升高是肾疾病进展的预测因子而不是非糖尿病性CKD 的预测因子。FGF23 水平在微小的肾损害时即可表达，并且在CKD 的进程中逐渐升高。FGF23 能将CKDMBD 中的骨-肾、骨-甲状旁腺在多器官系统中直接联系起来[14]。

1.3 PTH 与“肾主骨”

PTH 是公认的血钙调节的关键激素，通过刺激肾小管远端对钙离子的重吸收来实现对血清钙离子水平严密的时时调节，骨中钙的丢失是由于破骨细胞性骨吸收作用增加[15]。肾是血循环中1，25-（OH）2D的主要来源，在PTH 刺激下产生，而磷和FGF23 会抑制其合成。PTH 结合到受体后最重要的调节通路是受体介导的钙敏感受体（CaSR）信号激活，最终激活蛋白激酶A[16]。这一信号通路在肾脏是非常重要的。通过肾脏生成活性维生素D 即1，25（OH）2D3，进而间接增强肠道钙的吸收[16]。细胞外钙和CaSR除了存在于甲状旁腺中以外，还表达在肾脏、骨骼、软骨等[17]。此外，在肾脏中，CaSR 的一个重要功能是协助调节尿钙排泄，该作用并不依赖PTH[18]。

1.4 维生素D 与“肾主骨”

在1，25（OH）2D 介导的矿物质体内平衡中，肾是参与这一过程必不可少的靶组织。25（OH）D在Cyp27b1 刺激下在近端肾小管处转换成1，25-（OH）2D，1，25（OH）2D 刺激肠道对钙磷的吸收。1，25（OH）2D3可增加PTH 在远端肾小管上的钙转运[19]。随着维生素D 水平的下降，继发性甲状旁腺功能亢进加重并刺激1，25（OH）2D 在肾内的产生，但随着增龄，生理性肾功能减退，肾脏1，25（OH）2D的生成下降[20]。此外，肾功能下降还导致老年人肠道对维生素D 吸收减少[21]。因此，老年人更容易出现维生素D 缺乏和矿物质代谢紊乱，这可能导致骨质疏松和骨折等一系列健康问题。

2 肾功能异常与骨代谢紊乱

肾伤后也能引起一系列骨的疾病状态，如《素问·痰论》所说“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。《素问·咳逆论》：“肾者水也，而生于骨，肾不生则髓不能满”。《素问·生气通天论》：“因而强力，肾气乃伤，高骨乃坏。”《灵枢·五窿津液别论》：“虚，故腰背痛而胫酸”。《素问·脉要精微论》：“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣”。近年研究表明，慢性肾病（CKD）存在矿物质代谢障碍和肾性骨营养不良（ROD）[22]。因CKD 引起的骨骼重塑疾病直接对异位矿化产生重要影响，而这些矿物质代谢失衡伴随着CKD[23]。CKD 或肾损害影响骨合成代谢，抑制成骨细胞功能和骨形成速率[24]。

2.1 慢性肾病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）

肾小球滤过率及其他肾功能的损害会引起慢性肾疾病中复杂的矿物质失衡，即矿物质和骨代谢疾病[22]。CKD-MBD 中骨畸形出现在肾小球滤过率相对轻微的减少后（肌酐清除率在40 ～70 mL·min-1，CKD2 期）[24]。CKD 中FGF23 的早期升高是已有骨细胞动员的肾损害中的一项重要指标。在终末期肾病（ESKD），骨的组织病理变化几乎出现在所有患者身上[25]。这更进一步说明了肾损害对骨骼的影响。肾损害会产生影响骨细胞的循环产物。对FGF23 刺激的结果作为一种背景解除了骨转换抑制。此外，在早期CKD 的Wnt 信号通路上，增加的Dickkopf1和硬骨素等强大的抑制因子，可以作为肾损害引起骨抑制的生物标志物证据[26]。

2.2 肾性营养不良（ROD）

CKD 中骨质疏松症的患病率超过普通人群，在终未期肾病需要血液透析前即出现[27]。美国第3 次国家健康和营养调查发现，23%CKD3-4 期的成年女性患者合并有骨密度降低[28]，与肾功能正常的人群相比，CKD 人群中低骨密度者的比例明显增高。一项美国透析患者的研究[29]显示在髖部骨折患者死亡率比未患髋部骨折者增加2 倍。ROD 有矿物质代谢紊乱和骨代谢异常。CKD3-5 期病人肾脏调节矿盐的能力下降，普遍存在骨代谢异常，表现骨结构、骨生长、骨的塑造和重建，以及骨矿化和骨强度等异常，出现骨质疏松症[30]。随着肾功能进行性恶化，骨松质体积伴随骨皮质的丢失增大，但透析患者依据骨平衡不同可有骨体积增加或减少[31]。

3 中医“天癸”与神经内分泌系统对于骨代谢的调控作用

《素问·上古天真论篇》云：“三八肾气平均，筋骨劲强；四八筋骨隆盛，肌肉满壮；五八肾气衰，发堕齿槁”“肾者主水，五脏六腑之精而藏之，五脏皆衰，筋骨懈堕”“腰者，肾之府也，转摇不能，肾将惫矣”。《医宗必读》认为腰痛之证“有寒、有湿、有风热、有挫闪、有瘀血、有滞气、有瘀积，皆标也，肾虚其本也。”《景岳全书》说：“腰痛之虚证，十之八九。”说明肾与骨、髓等的生理病理联系，揭示肾气充足才能维持筋骨强劲，而肾虚是产生骨、髓病理改变的基础。从更广义的角度，中医肾虚表现为神经内分泌等代谢性器官腺体组织的的功能衰退，即神经内分泌-免疫网络（NIN）[32]或下丘脑-垂体-性腺轴[33]调节系统的作用与中医主生殖的“天癸”相似，其骨矿含量随着年龄的变化规律与天癸盛衰的变化规律惊人的相似。卵巢切除引起肾虚，NIN 在维持正常骨代谢中起着至关重要的作用[32]。缺乏雌激素会导致NIN 紊乱，从而导致骨质疏松症。从现代医学的角度来看，肾虚可能与神经内分泌等代谢性器官腺体组织的功能衰退有关，而卵巢切除等因素也可能导致骨质疏松症的发生。因此，维护肾气充足，预防肾虚，是保持筋骨强劲、预防骨质疏松的重要途径之一。

3.1 神经内分泌-免疫网络（NIN）

研究[32]表明NIN-破骨细胞调节通路OPGRANKL-RANK 是“肾主骨”的机制之一，也是破骨细胞调控的重要途径。RANKL 与破骨细胞前体细胞和破骨细胞表面的RANK 结合，并将信号传递到细胞中，从而促进破骨细胞的分化、成熟和活化。成骨细胞和骨髓基质细胞表达OPG，RANK 与RANKL 的结合竞争，抑制破骨细胞分化和成熟[32]。这一发现揭示了“肾主骨”的理论基础，并为骨质疏松等疾病的治疗提供了新的思路。

3.2 下丘脑-垂体-性腺轴

长期研究[34]证明，中医肾脏与内分泌系统密切相关，目前公认的主要是下丘脑-垂体-性腺轴的功能，越来越多的基础和临床研究证实垂体激素本身的高分泌或缺乏状态以及靶腺激素水平的异常与骨骼健康密切相关，可导致继发性的骨质疏松症、增加骨折风险，影响病人的生存质量。因此，维护内分泌系统的平衡对于骨骼健康至关重要。中医理论中的“肾主骨”思想提示在治疗骨骼疾病时，不应忽视对内分泌系统的调节。

3.3 性激素

3.3.1 雌激素 雌激素对骨骼的影响是多方面的，钙调节激素机制、雌激素受体机制、细胞因子机制、细胞凋亡机制互相制约，在复杂网络的综合调节作用下完成激素对骨代谢的调控[35]。雌激素可作用于成骨细胞，促进其分化和增殖，抑制其凋亡，促进胶原合成，刺激骨形成[36]。同时可以抑制破骨细胞分化，促进其凋亡，从而减少骨吸收[37]。此外，在青春期后期，较高浓度的雌激素可以刺激骨骺生长板的软骨细胞，促进骨骺的关闭[38]。

绝经后女性发生骨质疏松的主要原因是雌激素缺乏[39]。绝经后骨吸收增加了90%，而骨形成只增加了45%，这样的不平衡导致了绝经后数年内骨量流失加速，给予雌激素替代治疗后可以防止骨量流失、提高骨密度。雌激素通过多种机制对骨骼产生保护作用，其缺乏会导致骨量流失和骨折风险增加。适当的雌激素替代治疗和其他药物治疗，以及生活方式的调整，有助于预防和治疗骨质疏松，维护骨骼健康。

3.3.2 雄激素 雄激素对男性和女性的骨骼生长发育、达到峰值骨量和骨量维持起调节作用[40]。雄激素对女性峰值骨量也有影响，雄激素高的女性与高骨密度相关[41]。雄激素缺乏或功能减退可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，在维护骨骼健康时，不应忽视雄激素的作用。对于雄激素缺乏的人群，适当的治疗和干预有助于预防骨骼疾病的发生。

4 总结与展望

尽管目前对“肾主骨”学说有了一定的认识，但关于相关作用机制仍然复杂且悬而未决。既往研究均指出了肾与骨之间的确实存在一定的联系，但关联的强度尚需相关定性、定量手段进一步验证。肾功能与骨代谢间的复杂关联，包括激素对骨矿代谢的调节作用需要更多更详细的细胞分子机制的验证，以完善充实“肾功能对骨代谢调控起主导作用”的科学假说。此外，关于肾功能及性激素对骨的作用，仍然有许多问题：在不同的年龄阶段，不同疾病影响下的人群中，肾功能指标与骨转换指标间、骨代谢相关激素间什么比例或量化关系对骨的生长、OP 的预防最有利？男性体内的雌激素和女性体内的雄激素对骨有什么调节作用？作用程度如何？尚需更系统、更深入的临床、实验相关数据丰富“肾主骨”理论的深层次内涵。