注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药与仿制药的有效性和安全性评价

刘 喆 马慧慧 李 丹 徐 磊 杨亮蕊*

我国生产的化学药品绝大部分为仿制药，但由于历史、技术、观念等原因，以往批准上市的仿制药并未强制要求与原研药保持一致；同时，由于我国现代制药工业起步较晚，基础差，早期批准上市的部分药品在有效性、安全性等方面的基础研究薄弱，导致了我国早期仿制药市场混乱，仿制药质量并不理想[1-3]。为规范和治理国内仿制药市场，我国相继出台了一系列政策[4-7]，仿制药评价工作经历了由药学等效评价到生物学等效评价再到药品临床综合评价的发展历程。

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠是由头孢哌酮与舒巴坦制成的复方制剂，临床上常用于敏感菌引起的中重度感染治疗，最早由美国辉瑞制药有限公司研制[8]。目前，在国内抗菌药物市场中，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠占据非常大的市场规模，据药融云数据统计，2022 年全国院内药品销售金额总排名中，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠位列第三，是我国院内抗感染类药物临床使用量排名第一的品种[9]。然而，面对国内如此巨大的使用量，却很少有研究关注到其原研药与仿制药在实际临床应用中疗效和安全性的差异；同时，由于仿制药研发成本较低，其价格一般明显低于原研药，以较低价格出售的仿制药引起了人们对其安全性和有效性的质疑，可能会削弱患者对药品的认可度和依从性[10-12]。基于此，本研究利用真实世界数据，对注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药与仿制药的有效性和安全性进行评价，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2022 年3 月至2023 年2 月在大理大学第一附属医院住院治疗，并使用过注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药或仿制药的患者信息。纳入标准：1）使用过注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药（商品名：舒普深）或仿制药（商品名：凡林）的患者；2）入院后诊断为细菌性感染的患者。排除标准：1）住院治疗期间先后使用过注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药（商品名：舒普深）和仿制药（商品名：凡林）者；2）用药时长＜72 h 者。本研究已经大理大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：DFY20220211001）。

1.2 方法

通过医院信息系统收集患者信息，包括性别、年龄、民族、用药依据、给药方案、用药时长、患慢性病情况（包括高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性阻塞性肺疾病等）、感染相关指标、肝功能及血液系统相关指标等。

1.3 评价指标

有效性评价指标包括临床治疗有效率，细菌清除率，感染相关指标[包括体温、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）、中性粒细胞绝对值（NEUT）]降低率；安全性评价指标包括不良事件发生率，肝功能及血液系统[包括白细胞计数（WBC）、NEUT、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）]异常发生率。所有指标均提取用药开始前与用药结束后3 d内的数据，若有多个结果，则以距用药始末时间点最近的一次结果为准。

1.4 疗效判定标准

临床疗效：患者症状、体征明显好转，各项感染指标均恢复正常者为痊愈；患者症状、体征好转，但感染指标并未完全恢复正常者为好转；患者用药治疗3 d 后病情无明显变化或加重为无效；患者未完成治疗自动出院、转院或病历信息模糊而无法判断最终疗效者为其他。治疗有效率（%）=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。

感染相关指标：用药前结果异常，用药结束后恢复正常者或较用药前结果有降低者为有效；用药前结果异常，用药结束后结果无降低者为无效；用药前后结果均正常者为无影响；用药前结果正常，用药后异常者为其他。

肝功能及血液系统相关指标：用药前结果正常，用药后结果异常者为异常；用药前结果异常，用药后结果正常者为正常；用药前后均为正常或异常者为无影响。

1.5 混杂因素处理

倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）可以有效降低非随机临床研究中的混杂效应，均衡组间差异，控制混杂因素[13-14]。本研究中，经纳排标准初步筛选患者信息后，利用PSM 最邻近匹配法进行1∶1 匹配，卡钳值设置为0.01，平衡舒普深组与凡林组患者的基线资料，使两组具有可比性。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，若两组数据均符合正态分布且方差齐，采用独立样本t检验进行分析，若有一组数据不满足正态分布或方差不齐时，采用Mann-WhitneyU检验或Wilcoxon 符号秩和检验进行分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

根据纳排标准初步筛选患者信息后，舒普深组纳入560 例，凡林组纳入1 217 例。经PSM 最邻近匹配法进行1∶1 匹配后，最终舒普深组与凡林组各纳入477 例患者。PSM 后，除给药方案外，两组其他各基线特征差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 PSM 前后患者基线特征统计学差异

2.2 有效性

舒普深组与凡林组临床有效率、细菌清除率、各项感染指标降低率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2～4。

表2 两组患者临床有效率比较

表3 两组患者细菌清除率比较

表4 两组患者各项感染指标降低率比较

在各项感染指标降低程度方面，舒普深组与凡林组用药前后数据组内比较差异均有统计学意义（P＜0.05），提示舒普深与凡林均能使感染指标降低，见表5。用药后舒普深组CRP 和NEUT 降低程度高于凡林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表5 两组患者用药前后感染指标水平比较(±s)

表5 两组患者用药前后感染指标水平比较(±s)

注：*Mann-Whitney U 检验

用药前 用药后感染指标舒普深组 凡林组 P 值* 舒普深组 凡林组 P 值*体温(℃) 38.43±0.75 38.55±0.76 0.208 36.46±0.26 36.55±0.26 0.005 CRP(mg/L) 79.64±63.02 82.28±64.22 0.821 19.77±30.35 22.15±25.46 0.013 PCT(μg/L) 3.75±9.84 8.11±20.24 0.288 0.40±1.30 2.86±12.32 0.033 IL-6 (pg/ml) 216.95±546.82 305.39±871.19 0.350 17.12±24.07 53.27±228.32 0.016 NEUT(109/L) 13.01±4.40 11.57±4.10 0.001 5.46±2.85 5.57±2.58 0.514

表6 用药后感染指标降低程度比较(%,±s)

表6 用药后感染指标降低程度比较(%,±s)

注：*Mann-Whitney U 检验

感染指标 舒普深组降低程度 凡林组降低程度P 值*体温 5.11±1.92 5.14±2.03 0.841 CRP 77.32±23.14 68.98±25.49 0.006 PCT 67.93±25.11 63.15±28.27 0.299 IL-6 77.55±23.86 71.96±25.23 0.055 NEUT 55.79±21.46 49.96±20.03 0.030

2.3 安全性

本研究中发现，舒普深组患者中有3 例皮疹，1 例腹泻；凡林组患者中有4 例皮疹，2 例腹泻；在不良事件发生率方面，两组差异无统计学意义（0.8% vs.1.3%，P=0.525）。舒普深组与凡林组肝功能及血液系统指标异常率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 两组患者肝功能及血液系统指标异常率比较

3 讨论

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠临床应用较为广泛，但截至目前，对其原研药与仿制药在临床实际应用中差异的研究还非常少。本研究利用真实世界数据，通过PSM 平衡组间差异后对注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药与仿制药临床疗效及安全性的差异进行了对比，以期弥补此方面的研究空缺，为临床用药和政策的推行提供数据支持。

PSM 前，舒普深组与凡林组有5 项基线特征有差异，PSM 后，其中4 项差异无统计学意义，但给药方案一项在两组之间仍有差异。刘雨蒙等[15]的研究也遇到了相似的问题，并在参考张华等的观点后提出，若匹配后倾向评分的分布相似且方法无误，则可认为匹配成功。经检验，本研究中PSM 后倾向评分的分布高度相似且方法无误，因此认为此次匹配较为成功，显著降低了混杂因素的影响，使研究结果更为可靠。

根据有效性评价结果，舒普深组与凡林组在临床有效率、细菌清除率、各项感染指标降低率方面差异均无统计学意义，提示在有效性方面，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药与仿制药无明显差异，与国内已有的对抗菌药物原研药与仿制药临床疗效差异方面的研究结果相同[15-21]。与前人研究不同的是，已有的研究多关注宏观层面的有效率，缺失了对数据的分析，而本研究对各项感染指标的降低程度也进行了比较。数据分析结果显示，用药后舒普深组CRP 和NEUT 降低程度高于凡林组，差异有统计学意义。提示虽然舒普深组与凡林组在总体有效率方面无差异，但在个别感染指标的降低程度方面，两者仍有细微差异，此结果也有待后续多中心、大样本量研究的验证。根据安全性评价结果，舒普深组与凡林组在不良事件发生率、肝功能及血液系统指标异常率方面均无差异，提示两者在临床应用时的安全性相当，此结果也与已有研究[16-17,20-21]的结果相似。

本研究存在的局限性如下：1）由于本研究为回顾性研究，数据由医院信息系统获取，某些患者的检验指标并不齐全，例如某患者用药前检测了CRP，但用药后并未复查，或是某一项数据完全缺失，导致各项指标的有效例数不尽相同，可能会对研究结果造成一定影响；2）本研究未能开展多中心研究，数据全部来源于同一医院，代表性因此受限；3）为了尽可能减少使用真实世界数据带来的各项混杂偏倚，采用PSM 法对数据进行了匹配，这就会损失一大部分未能匹配成功的数据，导致样本量锐减。

未来希望能够开展多中心、大样本量的真实世界研究，对本研究的结果进行验证，以更大的样本数据对原研药与仿制药的差异进行研究；同时，希望对不同感染、重症与非重症患者之间的差异分层探索分析，为临床用药提供更加科学有效的参考依据。

综上所述，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠原研药与仿制药在临床应用中的有效性无明显差异，且安全性相当。