基于数据挖掘分析中医药治疗重症急性胰腺炎致急性肺损伤的组方规律

严 晓 宋 洋 金 伟 张晓云

急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是多种病因引起的胰酶激活导致的以胰腺局部急性炎症和腺泡细胞破坏为主要特征的消化系统常见疾病之一，约20%患者发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），可引起全身炎症反应，易合并多器官功能损伤，其发病率逐年上升，病情凶险，病死率高达13%～35%，是危害我国人民健康和生命的重大疾病之一[1]。肺脏是SAP 时最易受累的器官之一，SAP 中有30%～50%合并有急性肺损伤（acute lung injury, ALI），SAP致急性肺损伤（SAP-ALI）是其早期最常见和最严重的并发症，其发生往往早于心脏、肝脏及肾脏等器官功能障碍，是SAP 死亡的首要原因，在诊断后第一周内造成60%的死亡[2]。

目前，对于SAP-ALI 的治疗主要集中于氧疗、改善呼吸、激素、胸腔穿刺、控制肺部感染等，但其效果并不理想，而且长期大剂量应用糖皮质激素会导致免疫抑制等不良反应使病情恶化，另一方面小剂量的糖皮质激素不仅不能缓解ALI，甚至可增加死亡率[3-4]。近年来，有不少文献对中医药治疗SAP-ALI 进行了报道，但中医药治疗SAP-ALI 的整体规律尚未深入挖掘，其组方用药规律尚未见报道。

中医传承计算平台（TCMICS）V3.0 是随着计算机技术、人工智能技术，形成的与中医药学科的交叉应用，能对数据进行有效、快速，全面分析总结，从而实现多层次、多维度中医处方与病案数据的关联与融合，在中医临床经验传承与学习等领域具有重要的应用价值。本研究通过计算机检索文献报道的中医药治疗SAP-ALI 的相关名家验案、医案，采用TCMICS V3.0 进行统计分析，对中药方剂用药规律进行数据挖掘，并系统整理治疗该病的学术经验，为中医药治疗SAP-ALI 提供临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用计算机检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台，全面收集中医药治疗SAP-ALI 的相关文献，包括名医经验、临床验案等。以“胰腺炎”“急性胰腺炎”“重症胰腺炎”“重症急性胰腺炎”“急性重症胰腺炎”“急性出血坏死型胰腺炎”“肺损伤”“急性肺损伤”“急性胰腺炎相关性肺损伤”“肺损害”“急性呼吸窘迫综合征”为检索词进行高级检索，检索时限为2011 年1 月至2021 年12 月。优先考虑查全，再根据纳入标准和排除标准对文献进行筛选，在最终筛选得到的文献中提取相应的处方资料。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）研究对象明确诊断为SAP-ALI，不限性别、年龄、民族、籍贯；2）研究类型为随机对照研究、个案报道、临床观察等；3）运用中医方剂内服及灌肠相关治疗的临床研究；4）方剂药物组成完整；5）治疗结果有效。

排除标准：1）诊断不明确的文献；2）综述、理论研究、动物实验、重复发表、无法获取全文或其他不相关的文献；3）仅论述名医相关治疗经验及理论，未增添临床验案佐证者；4）提及临床验案，但仅记录方名，无具体药物组成等文献；5）治疗结果无效。

1.3 数据规范化处理

为避免不同炮制方法和药物别名对分析结果造成影响，中药的名词均依据2020 年版《中华人民共和国药典》[4]进行规范，如半夏、姜半夏、清半夏、法半夏、生半夏统一为半夏，北柴胡统一为柴胡，川军、生大黄统一为大黄，生石膏统一为石膏，苦杏仁统一为杏仁，川牛膝统一为牛膝，生甘草统一为甘草，双花统一为金银花，玄明粉统一为芒硝等。

1.4 数据录入及分析

将规范后的数据逐一录入TCMICS V3.0，建立“中医药治疗SAP-ALI 数据库”。资料录入完成后，由两人对数据进行审核，防止重录、错录、漏录，保证数据的完整性、真实性和准确性。

通过软件数据分析功能，对中药的四气、五味、归经、功效进行描述统计并制成雷达图，并对药物使用频次、组方规律和潜在新方进行分析。

2 结果

根据纳入、排除标准，最终共纳入符合条件的文献23 篇，提取完整处方23 个，共涉及中药材39 味。利用软件“统计分析”功能，获得药物的四气、五味、归经、功效归类、药物频次、组方规律和潜在新方组合等情况，具体如下。

2.1 药物的分类及性味归经统计

结果显示，在功效归类分布中，以泻下类、清热类及理气类为主，见图1；药性以寒性药最多，见表1；药味以苦、辛味最多，见表2；归经分布中，以脾、胃、大肠、肺经最多，见表3。

表1 中药四气分析

表2 中药五味分析

表3 中药归经分析

图1 医案处方中药物的功效归类分布

2.2 药物使用频次统计

对处方中的39 味药物使用频次进行统计，结果显示，使用频次≥5 次的中药材依次为大黄、芒硝、黄芩、木香、厚朴、柴胡、枳实、白芍、延胡索、连翘、甘草、半夏、栀子等。见表4。

表4 药物频次≥5 次的中药材

2.3 组方规律分析

应用关联规则的数据挖掘方法，设定“支持度个数”为11，“置信度”为0.90，然后选择软件中的“用药模式”，结果得到药对12 组（表5），再选择“规则分析”，得到关联药组15 组（表6）；常用药物关联规则网络见图2。

表5 药物组合频次（支持度为11，置信度为0.90）

表6 方剂中药物组合关联规则（置信度＞0.90）

图2 药物关系

2.4 聚类分析

基于k均值聚类算法与回归模型对药物进行聚类分析，将治疗SAP-ALI 的药物分为3 类。见表7。

表7 聚类分析

3 讨论

SAP 是临床常见急危重症，易出现多种并发症，ALI 是SAP 相关全身并发症中最早出现、最常见和最严重的，并且是SAP 早期高死亡率的主要原因[5]，中医药在改善SAP-ALI 患者临床症状，提升生命质量，延缓病情进展方面起到的作用不可忽视。

本研究通过分析中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台三大基础数据库近10 年收录的中医药治疗SAP-ALI 的文献数据，最终纳入23 篇文献的23 首验方，共涉及药物39 味，药物的性味归经结果显示，用药以寒性、苦味药为最多，归脾、胃、大肠、肺经为主，体现了SAP-ALI 病机复杂，涉及多个脏腑，治疗多以通里攻下、清热解毒为主，兼以理气。

药物使用频次统计结果显示，总计使用频次187次。其中使用频次大于10 次的药物共7 味，分别是大黄、芒硝、黄芩、木香、厚朴、柴胡、枳实。大黄味苦，性寒，归大肠、脾、胃、肝、心经，具有泻下攻积、泻火解毒、凉血止血、活血祛瘀、清泄湿热之功，能改善重症患者的胃肠功能[6]。现代药理学研究表明，止泻是大黄的主要功效之一，其主要成分大黄素能够在一定程度上抑制Na+-K+-ATP 酶的活性，致使小肠上皮细胞离子的主动运转速率下降，小肠上皮细胞对水分、葡萄糖及钠离子的吸收受阻，肠腔容积明显扩张并对肠壁产生刺激作用，使胃肠蠕动的频率增高，进而达到止泻的目的。此外，大黄素还能够在一定程度上增加平滑肌细胞内的钙离子水平，从而增加平滑肌的收缩能力，起到止泻的效果[7]。芒硝味咸苦，性寒，归胃、大肠经，能软坚泻下、清热消肿。药理学研究表明，芒硝具有较强的泻下作用，硫酸钠中的SO42-及Mg2+均不易被肠黏膜吸收，在肠道内形成高渗盐溶液，吸附大量水分使肠道扩张，引起机械刺激，促进肠蠕动，从而发生排便效应。大黄、芒硝常相须为用，能增强通腑泻下之功效[8]。黄芩苦寒，归肺、胃、胆、大肠、膀胱经，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血止血之功。黄芩素能显著抑制炎症因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放以及炎症介质前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的产生，且呈良好剂量依赖关系，具有较好的抗炎作用。木香辛苦温，归脾、胃、大肠、肝、胆经，具有行气止痛之功，现代药理学研究表明，木香具有解除平滑肌痉挛、抗炎等作用[9-11]。厚朴苦辛温，归脾、胃、肺、大肠经，能燥湿、行气、平喘[12]。现代药理研究表明其成分厚朴酚具有抗菌作用。柴胡苦辛微寒，归肺、肝、脾经，具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气功效[13]。现代药理学研究表明，柴胡主要含有皂苷、多糖、黄酮等多种化学成分，可通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，有效降低炎症细胞因子的表达，发挥抗炎作用。枳实辛苦微寒，归脾、胃、大肠经，可破气消积、化痰除痞[14]。现代药理学研究表明，其主要有效成分为黄酮类、挥发油和少量的生物碱类化合物，能促进胃排空和小肠推进作用，还具有抗菌活性，能通过抑制环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及促炎细胞因子（如TNF-α 和IL-6）的表达来阻断脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7 细胞中的NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而发挥抗炎作用。炎症在SAP-ALI 的发生和发展过程中起者非常重要的作用，通过对高频药物的药理学作用分析发现，此类药物大多具有抗炎作用，因此该类药物可能是通过此作用而减轻患者肺损伤的[15]。

为全面体现药物组方规律，本研究基于关联规则的方法对处方中的药物关系进行了分析，得到了12 个药对组合，分别是大黄-芒硝、大黄-黄芩、大黄-芒硝-黄芩、芒硝-黄芩、大黄-木香、芒硝-木香、大黄-芒硝-木香、大黄-厚朴、大黄-柴胡、大黄-枳实、芒硝-柴胡、大黄-芒硝-柴胡。对以上药对分析发现，药物组合多体现相须、相使的中药配伍规律，体现了祛邪为主，通腑泄浊为要，同时兼顾理气。此外，本研究设置置信度为0.9，共计获得15 条关联规则，其中置信度为1 的组合均含有大黄，提示在中医药治疗SAP-ALI 中大黄必不可少，这也与前期研究[6]一致。

本研究使用k均值聚类算法与回归模型对处方中的药物进行聚类分析，归纳出3 个类方组合，第一类：大黄-枳实-半夏-厚朴-黄芩，这一组合内蕴含小承气汤，具有轻下热结之功，用于阳明腑实轻证，加半夏燥湿化痰，黄芩清热燥湿；第二类：大黄-芒硝-柴胡-厚朴-枳实，为大承气汤加柴胡，大承气汤能峻下热结，用于阳明腑实证，加柴胡以加强行气之功；第三类：大黄-连翘-黄芩-芒硝-甘草，为调胃承气汤加连翘、黄芩，具有缓下热结之功，主要用于阳明病胃肠燥热证，加连翘清热解毒，黄芩清热燥湿。通过聚类分析可见，这三类均为承气汤类方，均以通腑为主，在临床应用时，可根据患者症状轻重不同选择不同处方。

本研究基于TCMICS V3.0 采用药物频次统计、关联规则、聚类分析等方法对中药治疗SAP-ALI 的相关处方进行了挖掘分析，结果显示出用药规律为通里攻下、清热解毒为主，兼以理气。《灵枢•本输》曰：“肺合大肠”，肺与大肠关系密切，两者在生理上相互协调，病理上相互影响，治疗上相互为用。生理上，肺居上，大肠在下，两者上下相合，肺肠之气以通为用，以降为顺，上下相通，相互为因，大肠在肺气肃降作用下排出糟粕、出入有常，完成传导的作用；病理上，肺气被邪毒所遏，失其宣肃，则喘息气促，传入阳明，与肠道糟粕搏结，肺气不通，而浊气又不能从下而出，“脏病及腑、腑病及脏”，扰乱了“肺与大肠相表里”的生理状态，而出现“喘”“满”的症状；治疗上，肺肠合治，通过改善SAP患者胃肠功能以减少肺损伤的发生和改善患者的肺损伤症状。

通过深入挖掘得到的药物组合，有助于更好地总结SAP-ALI 的临床治疗，但由于目前临床研究数据较少，纳入文献有限，仍需进一步的研究为中医药治疗SAP-ALI 提供更高级别的循证证据。