中医药调控骨代谢防治强直性脊柱炎的研究进展

郑桔蓉 郑志煌 涂海水 林艳铭 李超 邱志伟 付长龙

【摘 要】 骨代谢紊乱在加剧强直性脊柱炎的病理进程中扮演了重要角色。强直性脊柱炎出现局部过度骨化的同时，存在全身骨量的流失，此外免疫及炎症反应也与骨代谢紊乱密切相关。通过检索国内外文献，对中医药维持强直性脊柱炎骨代谢平衡的分子学机制进行综述，认为中医药通过抑制强直性脊柱炎成骨相关的异位骨化，延缓强直性脊柱炎破骨相关的骨量流失，调节免疫及炎症反应维持强直性脊柱炎骨代谢平衡，发挥防治强直性脊柱炎的作用。

【关键词】 强直性脊柱炎；骨代谢；异位骨化；骨量流失；中医药；研究进展；综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其主要病理特点为脊柱及外周关节持续性异位骨化，常伴有系统骨量丢失和骨质破坏等［1-3］。我国AS患病率约为0.3%，男性发病率显著高于女性，且发病年龄多 ﹤

40岁［4］。AS病因目前尚不明确，故临床亦无根治方法，其发病机制可能与遗传、骨代谢、免疫和炎症等密切相关［1］。临床研究表明，中医药治疗AS疗效确切，且安全性较高，中药内服、中医外治法等疗法已被纳入《强直性脊柱炎长期管理专家共识

（2021年）》［5］。

中医学多称AS为“大偻”。《素问·生气通天论篇》中首见“大偻”之名：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气从之，乃生大偻。”阎小萍［6］认为，“大偻”的主要病因是肾督亏虚，阳气不足，导致风寒湿热之邪深侵肾督，阳失布化，陰失营荣，进而出现骨损、筋挛、肉削、脊强等症状。多项研究表明，中医药可以通过调控成骨和破骨细胞信号通路、调节免疫及炎症反应等多种途径影响与AS发生、发展密切相关的骨代谢紊乱，从而维持骨代谢平衡，延缓AS进程。近年来关于中药复方或单体调控AS骨代谢的文章较多，但未对其进行系统性总结，本文从中医药影响成骨相关的异位骨化、破骨相关的骨量流失、调节免疫和炎症的角度出发进行综述，以期为临床提供新的思路和方法。

1 中医药抑制AS成骨相关的异位骨化

异位骨化是AS的主要病理改变，表现为非钙化组织，如附着点、滑膜关节及软骨结合处发生钙化，可以导致AS晚期脊柱的“竹节样”改变。有学者认为软骨内成骨是AS异位骨化的主要形式，SHAO等［7］运用Smo抑制剂Sonidegib靶向异常增殖的软骨细胞，抑制软骨内成骨，显著改善了CD4-CKO小鼠的AS样骨病；同时该研究表明，异常软骨细胞可能通过骨形态发生蛋白-6（BMP-6）/

pSmad1/5成骨通路促进AS的病理性骨化。Wnt通路和BMP通路是目前关于AS成骨机制研究较多的两个通路，Wnt通路在多个器官的发育及稳态中起着关键作用，其中Wnt/β-catenin通路与骨组织稳态密切相关，而Dickkopf-1（DKK-1）作为Wnt通路的阻断蛋白，也发挥着重要的调节作用［8-9］。BMP通路是骨骼形成、发育和修复的重要通路之一，BMP/Smad信号通路参与了成骨细胞分化和成熟过程中几乎所有步骤［10］，活化BMP/Smad信号通路可诱导间充质干细胞（MSC）进行成骨分化，促进成骨细胞成熟［11］。

罗静等［12］数据检索分析发现，补肾强督方可以通过调节DKK-1/Wnt和Wnt/β-catenin通路控制AS的炎症、延缓病理性骨化。李艳萍等［13］通过实验证实，补肾强督方含药血清可以下调Wnt5a表达水平，通过抑制Wnt通路的激活，减少骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化。杨文雪等［14-15］

发现，补肾舒脊颗粒可以有效控制AS患者的炎症水平，并可能抑制BMSC软骨内成骨，进而延缓AS的病理性骨化，其可能通过抑制Wnt/β-catenin通路发挥调节作用。研究发现，雷公藤多苷含药血清降低相关炎症因子在AS滑膜成纤维细胞中表达水平的同时，抑制BMP-2和miR-21的表达，对于延缓AS的病理性骨化具有积极作用［16］。张洪长等［17］研究表明，雷公藤多苷通过调控BMP通路，可降低成骨标志物血清碱性磷酸酶表达，抑制BMP-2在AS成纤维细胞内的表达，减少细胞的成骨分化，抑制AS病理性骨化。JI等［18］研究发现，雷公藤甲素可以诱导小鼠成骨细胞的细胞周期阻滞和凋亡，从而抑制小鼠成骨细胞增殖，同时可以减少胶原蛋白的形成、碱性磷酸酶活性和钙沉积，对于成骨细胞增殖和分化具有抑制作用。吴琪等［19］对AS模型小鼠进行丹皮酚干预，发现其可上调AS模型小鼠血清中DKK-1表达水平，同时减少滑膜细胞中BMP-2、Cbfα1和Smad1 mRNA的表达，抑制AS滑膜细胞成骨性分化中Wnt和BMP/Smad通路的激活。亦有研究显示，AS患者成纤维细胞经葛根素干预后，其增殖和成骨性分化被明显抑制［20］。由上述研究可知，中药单体或复方对于延缓MSC及成纤维细胞增殖和成骨分化具有积极作用，可以抑制Wnt及BMP通路的激活，延缓AS异位骨化。

2 中医药延缓AS破骨相关的骨量流失

除异位骨化，AS患者还存在系统骨量的流失。回顾性研究发现，AS患者骨质疏松症发病率更高，发展更早，男性AS患者早期的骨密度（BMD）下降更为明显，而女性AS患者早期BMD下降不明显，其可能与雌激素促进骨平衡的作用有关［21-22］。破骨细胞在破骨活动中扮演着重要的角色，目前对破骨机制研究较多的是核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）/核转录因子-κB受体活化因子（RANK）/骨保护素（OPG）系统，其中RANKL/RANK是介导破骨细胞活动的主要信号通路，通过与配体RANKL结合，受体RANK可以促进破骨细胞的成熟和活化，从而推动破骨活动的进行。OPG是RANK的竞争性受体，与RANKL结合后能抑制RANKL/RANK的活化，从而起到抑制破骨细胞活动，防止骨破坏过多，维持骨代谢平衡的作用［23］。因此，OPG/RANKL是生理状态下骨量的重要决定因素。也有研究表明，雌激素通过调控其下游细胞因子，使RANKL与RANK结合减少，进而抑制破骨活动，这可能是女性AS患者早期BMD下降不明显，骨平衡得以维持的原因［24］。

徐波等［25］用阳和汤加减方干预AS模型小鼠，并检测其血清中RANKL和OPG水平，发现干预后小鼠血清RANKL较模型组降低，而OPG含量较模型组和健康对照组增加，说明阳和汤加减方有可能通过纠正RANKL/RANK/OPG系统失衡，延缓骨量流失，稳定骨代谢。丁繁荣［26］通过临床试验表明，清热舒督汤可以下调RANKL/RANK/OPG系统中的RANKL，上调OPG，抑制破骨细胞的激活，减缓骨量流失。徐愿等［27］通过体外实验证实，AS患者的血清可以下调成骨细胞OPG表达，促进破骨活动；而经补肾强督方治疗后的血清可以促进OPG表达，抑制RANKL表达，提高OPG/RANKL比值，抑制RANKL/RANK通路激活，从而抑制破骨活动，有助于维持骨代谢平衡。中药单体亦可调控OPG/RANK/RANKL系统，改善骨代谢，但目前少见用中药单体直接治疗AS，有待进一步研究。邹宇聪等［28］通过淫羊藿苷联合雷公藤多苷干预AS模型小鼠发现，联合用药组小鼠的椎体和股骨BMD较雷公藤多苷单药治疗组显著增加，说明淫羊藿苷减少了AS的骨量流失。黄为等［29］通过对资料的检索和分析发现，淫羊藿苷能调控OPG/RANK/RANKL在内的多条通路，延缓骨吸收，维持骨代谢平衡，可作为延缓AS骨量流失的备选药物之一。由上可见，中医药在AS全身骨量流失的治疗中发挥着重要的调节作用，其调节作用与OPG/RANK/RANKL系统密切相关。

3 中医药调节免疫及炎症反应维持AS骨代谢平衡

巨噬细胞在特异性免疫和非特异性免疫中具有重要作用，是人体内主要的免疫调节细胞之一。研究表明，M2极化巨噬细胞可以通过分泌多种细胞因子诱导成骨细胞分化，促进骨质再生，可能在AS异位骨化中发挥作用［30］。文献显示，激活的巨噬细胞可以融合形成多核破骨细胞，进而表达白细胞介素（IL）-4和IL-13，引起骨质破坏，同时巨噬细胞受到RNAKL刺激后，可能诱发破骨活动，并促使巨噬细胞M1极化［31］。M1极化的巨噬细胞能产生包括TNF-α、IL-17、IL-1、IL-23在内的多种炎症因子［32］，而关于AS的炎症目前研究较多的是炎症因子TNF-α和IL-17及其相关通路。研究发现，IL-23可直接作用于Th17细胞，促使其分泌IL-17，而IL-17使成骨细胞的RANKL表达增加，影响破骨过程；IL-17又可以诱导MSC增殖并促进其向成骨细胞分化，影响成骨过程［33］。TNF-α在AS的慢性炎症和异位骨化中具有重要的作用，临床上TNF-α抑制剂是AS重要的治疗手段。XIE等［34-35］研究发现，高浓度TNF-α处理会增强AS患者MSC的定向迁移，促进其成骨分化，同时TNF-α导致MSC中ELMO1表达增加，而ELMO1是破骨的正向调控因子，说明TNF-α对于骨代谢的影响并不是单一的。文献显示，AS早期炎症中的TNF-α，在BMP帮助下可以发挥驱化作用，从而与Wnt通路和BMP通路共同诱发AS异位新骨的形成［2，36］。综上，免疫和炎症反应亦在AS骨代谢过程中具有重要作用。

易浩等［32］构建体外炎症细胞模型，并用补肾强督治偻方干预，发现其可以显著降低炎症细胞模型过表达的TNF-α、IL-6、IL-17等炎症因子，降低TNF-α、IL-6 mRNA的表达，抑制IL-17、IL-23、RORγt mRNA的表达，说明补肾强督治偻方具有抑制炎症的作用，同时还可能抑制巨噬细胞的M1极化。万磊等［37］研究发现，新风胶囊可以上调AS患者外周血中M2型巨噬细胞标志CD16，下调M1型巨噬细胞标志CD86，说明其能使巨噬细胞向M2极化，抑制AS炎症反应，有利于維持骨代谢平衡。牛朝阳等［38］临床研究发现，温肾强督散寒汤联合西药治疗可以有效缓解患者肾虚督寒型的临床表现，减少炎症因子表达，效果较单用西药治疗好。张仲博等［39］通过临床试验发现，加味安肾汤可明显改善早中期AS肾虚督寒证患者的临床症状，降低血清炎症因子水平，改善免疫功能和骨代谢指标，且不良反应发生率低。罗绮雯等［40］通过雷公藤多苷片联合依那西普注射剂治疗AS，发现联合用药效果显著，且能明显降低AS患者血清中IL-6、IL-17和IL-23等炎症因子的水平，抑制炎症反应。李文思等［41］研究发现，白芍总苷治疗可以降低非活动期AS患者血清TNF-α、IL-17α水平，减轻炎症反应，对于炎症介导的异常骨化可能具有抑制作用。表没食子儿茶素没食子酸是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，郭洪録等［42］研究证实，表没食子儿茶素没食子酸通过调整Th1/Th2免疫平衡，进而抑制软骨细胞凋亡，维持骨代谢平衡。

综上所述，中医药可以调节免疫及炎症反应，在AS的早期采用中医药治疗，可以改善患者免疫，抑制炎症反应，减少AS患者早期的骨量流失，维持骨代谢平衡，延缓病情进展。

4 小 结

中医药可通过抑制病理性成骨活动、延缓破骨活动、调节免疫异常和炎症反应，维持骨代谢的平衡，进而延缓AS的进程。但目前中医药通过调控骨代谢防治AS的机制亦未完全阐明，例如中医药能否通过调节异常减弱的成骨或破骨活动防治AS仍需进一步探讨。此外，中医药治疗AS仍缺乏大样本的临床试验，且中药有效成分治疗AS的深层次机制仍需进一步探究。

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收稿日期：2023-07-26；修回日期：2023-09-11