王宏坤教授运用经方处理唑来膦酸不良反应的经验

任博文 杜旭召 史栋梁 郭中华 邓素玲

【摘 要】 骨质疏松症已成为中老年常见的骨骼代谢性疾病，其发病率较高，而关注度和治疗率较低，唑来膦酸是抗骨质疏松药理活性最强的药物，在临床上应用较广泛，但存在的不良反应较多，包括流感样反应、消化道反应、低血钙表现、肾功能损伤、心律失常等，且多数反应偏急促和峻猛。结合王宏坤教授的经验，总结通过中医辨证应用经方处理诸类不良反应，以期弥补中医药干预临床上应用唑来膦酸注射液所发生不良反应的缺失，为中医药治疗诸类不良反应提供新的思路。

【关键词】 骨质疏松；唑来膦酸；不良反应；经方；经验；王宏坤

王宏坤教授是全国老中医药专家学术经验继承第二批指导老师，河南省中医药青苗人才培养项目指导老师，河南中医事业终身成就奖获得者。致力于中医骨伤科临床一线工作近六十年，擅长运用“四诊”“八纲”辨证治疗中医骨伤类疾病。

骨质疏松症（osteoporosis，OP）作为一种全身性代谢性疾病［1］，发病率较高，是中老年最常见的骨骼疾病［2］。其危害较重，尤其是髋关节骨折，致残率和致死率达42%［3］。故OP的防治尤其重要，目前治疗本病的药物种类较多，其中唑来膦酸（ZOL）是抗OP药理活性最强的药物，且疗效显著，临床应用广泛［4］。但ZOL应用时不良反应发生率也较高，其中多数不良反应呈急性发作，表现迅猛，对于患者来说望而生畏，降低了治疗OP有效率。

王宏坤教授对OP治疗经验丰富，认为不仅要治疗OP，也要兼顾其药物的不良反应，还要重视患者的基础疾病。目前临床上处理ZOL的不良反应多存在滞后性，而且一些处理方法与治疗相悖，如针对流感样反应的处理，一般选用非甾体抗炎药或激素类药物等［5］，均存在胃肠道、心血管及肝肾功能的危害。王宏坤教授针对ZOL应用时发生不良反应的特点，将其归纳为几类，主要有流感样反应、消化道反应、低血钙表现、肾功能损伤、心律失常等；通过不同症状的辨识，运用四诊八纲辨证，采用经方防治，效果显著，且相对安全。现将王宏坤教授运用经方处理ZOL引起的急性不良反应的经验总结如下。

1 常见不良反应

1.1 流感样反应 流感样反应是ZOL应用后最常见的反应，主要表现为寒战、发热、头痛、乏力、四肢肌肉酸痛、关节痛等［6］，发生率最高，REID等［7］报道约为37.8%，DICUONZO等［8］认为，可能是由于ZOL抑制法尼基焦磷酸合成酶，致香叶基焦磷酸（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸酯（DMPP）堆积，刺激T细胞活化、增殖，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6），介导和激发炎症反应而引起的［9］。

從中医学角度分析，其症状属于热证，但多数患者并没有明显的汗出表现，脉象虽洪，但热退后明显转化成弱脉，又有乏力表现，故其所表现的热证并非真实热，亦非伤寒在表的热证，不能辛凉之剂解之。《伤寒论》曰：“伤寒六七日，发热微恶寒，支节烦疼，微呕，心下支结，外证未去者，柴胡桂枝汤主之。”其描述的症状与ZOL引起的不良反应类似，尽管前者是药物引起的急性炎性反应，后者是伤寒未见，入少阳经而引起的，但王宏坤教授从症状入手，结合虚实表里辨证，对于此类流感样反应的急性处理多运用柴胡桂枝汤加减。此方取小柴胡汤、桂枝汤各半量，为少阳、太阳表里双解之轻剂。桂枝汤调和营卫，解肌辛散，以治太阳之表，小柴胡和解少阳，宣畅枢机，以治半表半里。应用时柴胡剂量偏大，一般20～25 g，突显其解肌作用［10］，尽快缓解四肢肌肉酸困疼痛；同时加入葛根解肌退热，黄芩疏散外热，共助柴胡解肌散邪，宣泻内热之功。桂枝、白芍调和营卫，半夏、生姜降逆和胃，人参、大枣扶助正气。共用疏通气机，热邪以出，肌痛得解，脾胃不伤，为祛邪而不伤正之剂。而对于一些素体脾胃虚弱的患者，或可加入白术、神曲，既有护胃扶正之效，又有解表热之功。临床中应用可明显减少流感样反应的痛苦，缩短其反应的时间。

1.2 消化道反应 相对于口服的双膦酸盐类药物，静脉应用的ZOL消化道反应发生率较低，但仍存在，主要表现为恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食等。西医学多应用止吐、通便、止泻、保护胃黏膜类药物对症处理，一般急性胃肠道反应会有缓解，但部分患者遗留有胃肠道的不适症状，尤其对于既往存在消化系统疾病的人群，此类症状或比较明显，或迁延时间较长。其原因可能是一过性的急性炎性反应对消化系统的刺激，导致胃肠功能失常，正所谓“邪之所凑，其气必虚”。

王宏坤教授认为，出现这一系列胃肠道症状主要是胃肠道功能失司所致，故恢复脾胃的生理功能尤其重要。脾主运化升清，胃主通降，脾胃互用，气机调畅，则生命运动正常，故恢复脾胃功能，当理脾胃气机；同时“土旺则四时不受邪”，所以通补兼顾调理脾胃之性［11］。王宏坤教授多选用半夏厚朴汤处理诸症，厚朴、半夏下气除满，茯苓、生姜健脾补虚，苏叶宽中行气，同时半夏与生姜配伍，取小半夏汤之意，为呕家之要方。全方以通为主，以补为辅，又顺脾胃功能行通之法，共达行气散结，降逆化痰、和胃止呕之效。临证使用时，便秘者加麻仁，腹痛、腹泻者加肉豆蔻、白芍，纳呆者加神曲。

1.3 低钙血症 低钙血症的发生一般在ZOL应用10 d内，多数无明显反应，可通过实验室检查发

现［12］。这一反应可能与ZOL的作用机制密切相关，当骨转化快速地起效，使钙在骨质中沉淀，引起血钙减低［13］。考虑到这一因素，临床上建议患者在应用前完善血钙、血磷及羟基维生素D的检查，并积极足量补充钙剂及维生素D。王宏坤教授应用ZOL治疗OP时尤其重视血钙的水平，OP患者本身多存在钙的摄入或吸收不足，故在应用ZOL时更容易出现低血钙现象。低钙血症主要表现为小腿抽筋、四肢抽搐，甚至昏迷；对于抽搐、四肢挛急等严重表现，及时合理、充足的补充钙剂一般会缓解，但仍有部分患者的小腿抽筋无法完全缓解，且是最常见的临床表现。王宏坤教授多选用《伤寒论》中芍药甘草汤加减治疗，其方主治拘挛急迫之症，“脚挛急”通过芍药甘草汤以复其阴，使脚挛急者得以复伸［14］。低血钙反应引起的小腿抽筋表现正与“脚挛急”不谋而合。方中芍药酸收苦泄，和营敛阴，“肝主筋”，所以芍药的养血柔肝即为柔筋止痛，大剂量应用时可缓解筋脉的拘急、痉挛。甘草和中缓急，补养气血，与芍药配伍有酸甘化阴、调和肝脾、柔筋止痛的作用，治血不荣筋之拘挛抽搐、筋骨疼痛诸症。在芍药和甘草的基础上，一般加补血养血之品，以当归、鸡血藤最常用，有补血养血活血之效，增加养血柔筋的功效，又使补而不滞；再加镇静平肝之药，如煅龙骨、煅牡蛎，以缓解抽搐痉挛等症状，同时此类药物主要成分为钙盐［15］，可有效缓解低血钙的病因；最后加入引经通脉之药，如川牛膝、通草，引药下行，通而不痹。

1.4 肾功能损伤 ZOL的应用对患者肾功能有严格的要求，肌酐清除率 > 35 mL·min-1是其必要条件，由于约39%的ZOL不经过体内代谢以原型在24 h内经肾脏排出，故需要良好的肾脏代谢基础。一般很少患者会出现肾功能损伤的表现，且需要实验室检查才能发现，以肌酐水平升高为主［12］，但对于存在慢性肾病或潜在肾功能损伤的患者，尤需重视；LAN等［16］研究表明，ZOL的肾损伤可能因谷胱甘肽生物合成和三羧酸循环紊乱引起产氧过度、氧化应激及细胞炎症所致。

王宏坤教授结合“下焦如渎”的生理功能，应用猪苓汤治疗肾功能损伤的患者。肾属下焦，当以疏通［17］，ZOL应用时更需要肾良好的疏通功能。《伤寒杂病论》曰：“脉浮发热，渴欲饮水，小便不利者，猪苓汤主之。”张仲景多用此方治疗里虚热合并水实停饮证，其治则完美体现了肾的疏通。《伤寒论条辨》阐述，猪苓、茯苓从阳而淡渗，阿胶、滑石滑泽以滋润，泽泻咸寒走肾以行水。水行则热泄，恰当地缓解了ZOL应用后出现的发热；滋润则渴除，药物应用时发热所引起的津伤，通而不泻过，补而不臃甚。现代药理研究表明，猪苓汤有明显修复肾小管上皮细胞损伤、促进再生、减少肾损伤、保护肾功能的作用［18］。

1.5 心律失常 ZOL引起心律失常的发生存在争议，庄华烽等［19］研究认为，使用ZOL对于早期心律失常的发生没有明显的影响。但有报告指出使用ZOL后有心律失常事件，如房颤的发生［20］。临床上观察发现，应用ZOL后出现心律失常的患者多数存在基础的心血管疾病，且主要表现为心动过速，甚至出现房颤，这可能与ZOL应用后出现急性炎症反应有关，体温升高、全身疼痛增加了心肌耗氧量，从而引起心脏的应激反应［9］，一般以休息、吸氧或对症治疗处理。

王宏坤教授从《伤寒论》“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”中受启发，结合其证因伤寒汗、吐、下或失血后，或杂病阴血不足，阳气不振所致。而ZOL急性炎症反应后的津液亏损、精神不振正是阴血不足，血脉失养，阳气不振，温养不能的表现。故可应用炙甘草汤滋心阴，养心血，益心气，温心阳，以复脉定悸［21］。方中以麻仁、阿胶、麦冬、地黄之甘，润经益血，复脉通心也；以人参、甘草、大枣之甘，补不足之气；桂枝、生姜之辛，益正气。王宏坤教授经验性再加少量甘松、葛根，两药性辛甘，有轻扬升发之功，兼顾理气，可协调炙甘草湯的甘补之腻。同时甘松有较强的抗心律失常、保护心肌细胞及抗氧化的作用［22］。葛根可改善心脑血管疾病，有效改善心脏收缩舒张功能，减轻心肌损伤，降低缺血的发生率［23］，更加稳定心率。

2 病案举例

患者，女，63岁，2022年9月6日初诊。以腰脊背部疼痛2年，伴双下肢抽筋2个月为主诉。症见：神志清，精神一般，脊背部疼痛，腰膝酸软，活动受限，行走缓慢，双下肢抽筋，伴全身乏力，胃脘部时有隐痛，纳差，眠一般，二便可。舌淡红，苔薄白，脉细弱。既往史：2019年因乳腺癌在外院行手术切除。有慢性胃炎病史，间断性药物控制。无过敏史。体格检查：腰背部广泛压痛，叩击痛明显，轻微后凸畸形，四肢无明显神经症状，生理反射存在，病理征未引出，双下肢肌力Ⅴ级。骨密度测定：腰椎T值-3.5，骨密度0.66 g·cm-2。实验室检查：肌酐38 μmol·L-1（肌酐清除率86 mL·min-1），血钙2.21 mmol·L-1，血磷1.03 mmol·L-1，25-羟

基维生素D 15.2 ng·mL-1，Ⅰ型前胶原氨基末端肽（PⅠNP）46.21 ng·mL-1，血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽（β-CTX）0.57 ng·mL-1。西医诊断：重度骨质疏松。中医诊断：骨痿（肝肾亏虚证）。

治疗：碳酸钙D3片600 mg，每日1次，口服；阿法骨化醇片0.5 μg，每日1次，口服。ZOL注射液5 mg，静脉滴注（静脉滴注时间不能少于30 min），生理盐水注射液500 mL，静脉滴注（水化）。并嘱患者ZOL注射液应用后3 d内饮水量每日 > 1500 mL。应用ZOL注射液当天17：00，患者出现发热，体温37.4 ℃，肌肉稍有酸困疼痛、头痛，嘱其多饮水，同时启动我院中药急煎制度，给予柴胡桂枝汤加减，具体方药：柴胡24 g、黄芩10 g、葛根20 g、清半夏12 g、党参10 g、炙甘草10 g、桂枝15 g、白芍15 g、焦神曲10 g、白术20 g、生姜10 g、大枣10 g。水煎400 mL。2 h后患者体温38.6 ℃，肌肉酸困疼痛、头痛、关节痛加重，伴寒战、乏力，精神差，给予上述中药汤剂400 mL，22：30时，复测体温37.3 ℃，汗出，肌肉酸困疼痛、关节疼痛较前缓解，头痛仍不适，入眠。第2天晨起时体温37.0 ℃，无明显汗出，肌肉稍酸困疼痛、关节稍疼痛，头痛较前缓解。继续服用上方2 d，第2天下午体温36.4 ℃，肌肉、关节、头部疼痛基本消失，且3 d内未再出现急性炎症反应。

按语：此案例为骨痿，属于OP，ZOL注射液作为一种行之有效药物，首次应用后出现流感样反应几率较大，且患者本身存在消化系统疾病，体型消瘦，胃肠道功能较弱，其气虚，邪易凑，导致表现急促、骏猛，ZOL注射液应用7 h左右出现流感样反应，经王宏坤教授指导，给予柴胡桂枝汤加减应用，其方重用柴胡，调和少阳、解肌退热，缓解四肢关节、肌肉酸困疼痛，疏通热邪外达；葛根解肌退热，黄芩疏散外热，助柴胡解肌散邪，宣泻内热之功；桂枝、白芍调和营卫，半夏、神曲、生姜和脾胃，党参、白术、大枣扶助正气，甘草调和诸药。此方强调整体观念，即兼顾流感样反应，又有小半夏汤之义，防治胃肠道反应引起的恶心不适，再加白术、神曲，健脾和胃，“见肝之病、知肝传脾、当先实脾”，更好地减少胃肠道等问题。其安全性高、疗效显著，退热且护脾胃之气，缩短急性流感样反应的时间，减少其退热后乏力、纳差、精神差等症状的发生。尤其针对老年多病患者，减轻了非甾体抗炎药应用时对胃肠道的不良刺激。其实，在临床上也不乏用此方加减预防性用药，以缓解其急性炎症反应的发生。

3 小结及展望

ZOL作为临床上防治OP的常用药物，效果确切，临床应用中出现的不良反应比率较高，程度较重，而且主要针对的是老年人群，需更加重视；ZOL应用时不良反应的机制尚待研究，西医以对症治疗为主，或因其发生较急迫，中医药处理的方式比较少见。结合王宏坤教授经验，也依赖于我院中药急煎制度的有效执行，满足中医药急症处理的客观条件，使中医药对急症的处理并不局限，且安全性及疗效肯定。同时，王宏坤教授认为，可以结合患者基础疾病、用药经历及体质等综合分析、辨证，应用合理的中药方剂对ZOL的不良反应进行预见性的干预，亦可有效避免减轻诸类不良反应，达到未病先防的目的。

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收稿日期：2023-09-10；修回日期：2023-10-26