基于肠道菌群探讨中西医治疗强直性脊柱炎的研究进展

彭记棚 熊鸿 罗丰 袁雪梅 杨孝余 周勇 申敏 马武开 姚血明

【摘 要】 强直性脊柱炎属于脊柱关节炎的一种类型。现阶段的研究显示，强直性脊柱炎的发病和疾病进展与肠道菌群生态失调有关，中医药对强直性脊柱炎的治疗及肠道菌群干预具有不错的效果，运动和膳食结构也可通过调控肠道菌群改善肠道屏障功能、调节肠道菌群稳态；此外，肠道菌群代谢组学可深入地表征疾病背后的致病机制，能够发现潜在的新生物标志物以用于强直性脊柱炎的诊治，靶向治疗也可调节肠道微生物群和肠道屏障功能。因此，肠道菌群作为治疗靶点备受关注，故基于肠道菌群综述中西医治疗强直性脊柱炎的相关研究。

【关键词】 强直性脊柱炎；肠道菌群；中西医治疗；代谢组学；靶向治疗；研究进展；综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，甚至发生脊柱强直和畸形的一种慢性进行性炎性疾病。目前AS的病因尚不明确，造成的负担随病程的延长而增加，疾病后期可能会出现椎骨骨折或驼背，严重影响患者的生活质量，因此，早期诊断和早期治疗对防止或减少功能下降以及改善预后十分必要［1］。目前，治疗AS的一线药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂等，但是由于NSAIDs不良反应明显，使得大部分患者不能长期维持用药［2-3］。现如今大量研究者正在不断探索肠道菌群，以期发现AS新的治疗靶点，为开发新型药物提供依据，从而造福于AS患者。

根据病因病机及证候表现，AS归属于中医学“大偻”“历节”“竹节风”“偻痹”等范畴［4］。中医对AS的认识最早源于《黄帝内经》，如《素问·生气通天论篇》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋。开阖不得，寒气从之，乃生大偻。”《素问·风论篇》言：“肾风之状，脊痛不能正立。”《石室秘篆》载：“脊背骨痛者，乃肾水衰竭，不能上润于脑，则河车之路干涩而难行，故而作痛。”中医学认为，本病的病因为肝肾气血不足，复感风寒湿邪乘虚侵袭，本虚无力抗邪［5-6］。近年来，基于肠道菌群的中西医治疗AS取得了一定的疗效，现将有关文献综述如下。

1 肠道菌群与AS

肠道菌群与人类的健康密切相关，其可通过自身的改变影响人体内的微生物稳态平衡，能够在一定程度上导致AS在内的多种疾病的发生与发展。肠道菌群是寄居在人体肠道内的大量细菌构成的群落，与人体健康存在密切的关系［7］。肠道菌群构成复杂，数量巨大，分为共生菌群、条件致病菌群、致病菌群三类。共生菌群数量占肠道菌群的99%以上，能够保护肠道，与机体形成很好的共生关系，主要包括拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等；条件致病菌群数量较少，但其属于肠道内的不稳定因素，一旦机体免疫功能低下、菌群寄居部位改变和菌群失调，这些菌群则可能引起机体疾病；致病菌群不属于肠道菌群，但一旦进入肠道，就会引起肠道疾病、中毒等［8-10］。肠道菌群对免疫系统疾病的治疗提供了新的途径和可能性［11］。肠道上皮细胞形成了一个动态的物理屏障，通过细胞旁通路严格控制抗原运输，在炎症存在的情况下，肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可以促进遗传易感宿主的自身免疫［12］。研究显示，肠道生态失调与AS的炎性小体激活有关，炎性小体在AS患者中能够驱动细胞因子的产生［9］。肠道微生物组在AS病因学中的潜在作用，例如肠道通透性的改变和免疫反应的刺激等，对于AS的预防和治疗具有一定的潜力［13］。

肠道菌群的代谢产物作用于宿主，宿主的饮食结构、免疫状态等因素也能够影响肠道菌群［14］。数以万亿计的共生细菌定植人类（微生物组），已成为人类健康的重要参与者，其改变与包括AS在内的多种自身免疫性疾病有关。肠道细菌通过物理屏障（如皮肤或肠道上皮衬里）与宿主分离，然而，肠道生态失调会损害肠道屏障的完整性，导致细菌内容物通过上皮屏障易位，脂多糖和细菌抗原等细菌内容物可以通过激活和诱导免疫细胞诱导全身炎症环境［15］。肠道菌群生态是潜在的可改变的，它已被假定为风湿病有希望的预防或治疗靶点［16］。研究发现，AS患者失调的肠道微生物组以及微生物组驱动的辅助性T细胞和免疫细胞能够从肠道迁移到关节，同时还发现了介导免疫细胞归巢到肠道和关节的不同黏附分子，它们可能参与了AS的发生与发展［17-18］。此外，有研究显示，与健康人相比，AS患者擬杆菌菌落结构发生了改变，其余肠道菌群多样性降低，致病菌表达增多，与AS疾病活动度具有相关性，提示肠道菌群在一定程度上参与了AS的发生、发展［19-20］。因此，肠道菌群失调可能是AS发病及加重病情的重要因素。

2 中医药对AS肠道菌群的影响相关研究

2.1 基础研究 现阶段中医药对AS肠道菌群影响的研究取得一定进展，能够为AS的临床防治提供一定的理论支持。环境方面，王菁［21］探讨了湿度因素对肠道菌群的影响，得出外环境湿度对机体肠道内环境有明显的影响，高湿度更有利于大肠杆菌的繁殖，不利于机体健康；低湿度更有利于乳酸杆菌和双歧杆菌的繁殖，有益于机体健康。中药提取物方面，白藜芦醇（RES）是一种植物抗毒素，具有抗炎、抗菌等药理作用，广泛分布于虎杖、决明、桑树等常见的药用植物中。DING等［22］检测AS小鼠模型的疾病严重程度、炎性细胞因子水平、肠黏膜屏障功能、肠道微生物屏障功能等指标，得出RES可显著缓解AS进展和严重程度，抑制促炎细胞因子的表达；此外还发现，RES能够恢复肠道屏障功能，通过增加乳酸杆菌和双歧杆菌水平以及降低粪肠球菌和大肠杆菌水平改变肠道微生物群的组成，从而保护AS小鼠。王艳等［23］认为，山茱萸多糖能扶植小鼠肠道正常菌群的生长，促进双歧杆菌和乳杆菌的增殖，具有调节肠道菌群失调的作用。中药复方方面，有学者通过实验观察复方薏苡仁方调节小鼠肠道菌群功能及胃肠运动的效果，认为复方薏苡仁方对调节肠道菌群及改善肠道微环境具有一定的促进作用［24］。有研究通过观察参苓白术散对抗生素诱导的肠道菌群失调小鼠模型的影响，认为参苓白术散能够有效调节抗生素引起的肠道菌群失调［25］。故中医药具有调节肠道菌群数量、改善肠道菌群生态失调，以及改变肠黏膜屏障功能等作用，对AS在内的多种自身免疫性疾病的治疗具有一定意义。

2.2 临床研究 通过中医药理论结合现代生物学技术，广大临床工作者探索了中医药对肠道菌群稳态平衡的影响，取得了一定的研究进展，为临床AS的治疗提供了新的思路。有研究通过探讨逐经督脉灸疗法对肾虚督寒型AS患者肠道微生物和肠黏膜免疫反应的影响，结果显示，治疗后的粪便微生物硫酸盐还原菌、自體杆菌和类杆菌数量显著降低［26］。AS的治疗应重视调理脾胃，脾能运湿。湿邪为AS的主要致病因素，易滞留肠道，影响肠道菌群的生存环境，导致肠道微生态失调，运用清热燥湿运脾法及温中燥湿运脾法可明显改善肠道菌群结构、修复失衡的肠道菌群，进而有效扭转内湿致病局面［27-28］。HUANG等［29］对AS粪便样本进行分组测序，结果显示，AS患者的肠道微生物群与健康对照组的肠道微生物群不同，表明中药组在一定程度上可能对肠道菌群是有利的。有研究证实，肠道菌群失调在AS患者中普遍存在，且与外周血反映AS疾病活动指标的高表达相一致，相比于传统的单纯免疫抑制剂治疗，通过改善肠道菌群失调，综合治疗后相关指标表达下降，同时反映AS疾病活动程度的Bath强直性脊柱炎活动性指数也降低，提示改善肠道菌群失调对提高AS的综合疗效具有积极的意义［30］。因此，广大研究者可进一步探讨AS与肠道菌群之间可能存在的相关性，以期为AS的精准治疗贡献力量。

2.3 运动与饮食 运动与饮食在疾病的治疗过程中扮演着重要的角色，对于疾病的预防和疾病后期的调护意义重大，其与肠道菌群也存在一定相关性。冷思逸等［31］研究显示，运动对肠道菌群具有重要调控作用，进而影响着各类自身免疫性疾病的发生、发展。运动可通过调控肠道菌群改善肠道屏障功能、抑制炎症反应、调节肠道菌群稳态和改善血糖稳态等，在自身免疫性疾病的防治中发挥重要作用，为促进机体健康及自身免疫性疾病的防治提供新的思路与策略。此外，膳食结构也能够通过肠道菌群影响自身免疫性疾病。膳食是胃肠道与外界最直接的联系，膳食会影响肠道微生物的基因及组成，不同代谢底物的优势菌群差异明显，从而影响肠道菌群的结构和功能［32］。饮食与运动对肠道菌群具有调节作用，可为今后AS的治疗提供一定的理论参考。

3 西医学对AS肠道菌群的研究

3.1 代谢组学研究 代谢组学通过更深入地表征疾病背后的致病机制，可以揭示潜在的新生物标志物诊断疾病，并在一定程度上指导疾病的治疗。在自身免疫性疾病方面，可作为AS的辅助诊断方法以及监测患者病情变化［33］。肠道菌群通过不同的代谢模式，产生多种代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸及其衍生物、胆汁酸等。这些代谢产物可直接或间接影响宿主的免疫应答，促进或延缓自身免疫性疾病的发生［34］。SCFAs具有良好的调节免疫力的治疗前景，可能参与细菌和宿主细胞之间的复杂信息网络，为进一步研究新的药理学靶点提供参考方向，并为应用饮食干预自身免疫性疾病的发作和改善疾病活动度提供一定的可能性［35］。研究显示，口服不饱和脂肪酸补充剂能够改善炎症性风湿病的活动度，显著降低红细胞沉降率（ESR）水平，可能成为风湿病的辅助治疗途径［36］。有研究对AS患者粪便样本进行鸟枪法宏基因组学测定，以探索疾病状态下的肠道微生态失调情况，结果证实，参与色氨酸代谢的许多酶的基因丰度差异［37］。这些数据表明，色氨酸及其代谢物是肠道微生物组潜在影响AS发展的一种机制。吲哚-3-乙酸（IAA）是一种重要的微生物色氨酸代谢物，可以调节肠道稳态并抑制炎症反应，通过全基因组测序对肠道微生物群组成进行剖析。SHEN等［38］发现，IAA通过增加拟杆菌和减少变形杆菌和厚壁菌改变肠道微生物群的组成，还增加了假长双歧杆菌和毛氏黏液螺旋杆菌的丰度，IAA通过恢复肠道微生物群落之间的平衡，介导AS的治疗。目前，以肠道菌群为对象的代谢组学正在被广大研究者探索，有关包括AS在内的自身免疫性疾病的研究正在逐步被补充，为自身免疫性疾病的精准治疗打下坚实基础。

3.2 TNF-α靶向治疗研究 AS的靶向治疗药物主要为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，通常认为，宿主TNF-α水平会与肠道菌群相互作用从而影响AS的疾病进展。DAI等［39］通过16S rDNA扩增子测序和生物信息学分析对AS粪便标本微生物区进行分析，结果显示，AS患者的样本中存在明显的微生物组成差异，其特征是产生SCFAs的细菌丰度较低，所有患者在抗TNF-α治疗后微生物群组成和功能剖面与健康对照组相比均有恢复趋势，可能和影响产生SCFAs的细菌有关。有研究证实，抗TNF-α治疗可以减轻蛋白多糖诱导小鼠关节炎的发生率和关节炎的严重程度，减少踝关节炎症，改善回肠组织破坏，并调节肠道微生物群和肠道屏障功能。这些结果通过调节AS的肠道菌群，为抗TNF-α治疗策略提供了新的见解［40］。有学者采用转录组学和生物信息学方法探讨TNF-α抑制剂治疗AS的作用机制，结果显示，肠道免疫网络免疫球蛋白A，细胞因子-细胞因子受体相互作用及Ras信号通路等感染相关通路和代谢相关通路均参与了TNF-α抑制剂的治疗过程，为TNF-α抑制剂的作用机制提供了见解［41］。TNF-α靶向治疗AS意义重大，现阶段大部分靶向治疗药物对肠道菌群的影响机制尚不清楚，通过探索肠道菌群寻找AS新的治疗靶点，值得更多研究进一步探索。

4 小结与展望

随着疾病进展，AS可发生脊柱强直，严重影响患者生活质量。目前，以肠道菌群为靶点治疗AS的策略正在被广大学者探索，运动和膳食结构能够改善AS患者的肠道菌群稳态，中医药在调节肠道菌群稳态方面也具有较好的效果。肠道菌群代谢组学可深入地表征疾病背后的致病机制，可以揭示潜在的新生物标志物，这为靶向治疗AS提供了可能。总的来说，中医药和生物制剂在调节肠道菌群生态平衡方面的临床效果稳定。如今肠道菌群和自身免疫性疾病的关系研究已成为热点，随着测序技术的发展，利用16S rDNA及宏基因组测序等手段，会有越来越多的研究证实肠道微生态的紊乱与人类多种自身免疫性疾病包括AS存在密切联系。故本文基于肠道菌群现阶段治疗AS的研究进展，希望能为临床提供一定参考，让更多患者受益。

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收稿日期：2023-09-05；修回日期：2023-10-27