甲状腺乳头状癌预防性中央区淋巴结清扫获得淋巴结数目的影响因素

刘克毅 梁广芃 柴芳 刘畅

锦州医科大学附属第一医院1甲状腺外科，2内分泌科 （辽宁锦州 121000）

甲状腺乳头状癌为甲状腺癌最常见的病理分型，具有惰性的生物学行为和较好的预后，但淋巴结转移也较为常见，同时淋巴结转移也是患者病情复发的主要因素［1］，国外的一项中位随访时间为27年的研究发现甲状腺乳头状癌术后20年有11%的患者出现了疾病复发，而17%的患者出现死亡，其中淋巴结转移为其主要危险因素［2］，因此，彻底切除肿瘤和规范的淋巴结清扫是治疗甲状腺乳头状癌的关键［3-4，17］。此外，有学者发现，甲状腺乳头状癌中央区淋巴结清扫术获得淋巴结数目是评判淋巴结清扫程度的重要指标之一，同时获得淋巴结数目也是甲状腺乳头状癌复发和转移的高危因素并对患者预后造成影响［5，16］。因此，探讨获得淋巴结数目的影响因素并分析其中的变化规律对于甲状腺乳头状癌淋巴结清扫意义重大。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集锦州医科大学附属第一医院于2019年1月至2022年1月行单侧腺叶及峡部切除联合预防性同侧中央区淋巴结清扫术，且术后石蜡病理证实为甲状腺乳头状癌的193例患者的临床和病理资料作为研究对象。纳入研究的患者需符合下列要求：（1）首次接受甲状腺手术；（2）合并或不合并对侧甲状腺结节（TI-RADS 0～3级）；（3）不合并其他甲状腺恶性肿瘤；（4）不合并侧颈淋巴结转移；（5）肿瘤直径不超过4 cm；（6）无远处转移。所有收集患者的资料已通过医学伦理学认证（编号：202323）。

1.2 一般资料收集回顾性收集患者临床和病理资料，包括：年龄、性别、手术时长、体质量指数（BMI）、肿瘤最大直径、病灶数目、病灶位置，以及是否存在被膜侵犯、桥本甲状腺炎、对侧甲状腺结节以及BRAF基因V600E突变，术中是否应用纳米碳以及是否行甲状旁腺自体移植术，根据术后病理报告记录获得淋巴结数目和转移淋巴结数目，其中被纳米碳染色或未被染色的淋巴结先由取材医生通过肉眼获得，然后按常规方法进行脱水、包埋、切片、染片，切片于最大切面处连续切片，制成切片后由两名有资质的病理诊断医生进行镜下判读，所有病理诊断医师职称均为高年资主治医师及以上。多灶性定义为单侧甲状腺2个或2个以上癌灶，被膜侵犯为肉眼癌灶突破甲状腺内层被膜，针对合并对侧结节的患者，采用甲状腺影像报告和数据系统进行分级，在手术前会进行甲状腺细针穿刺细胞学检查，以排除甲状腺乳头状癌。对于合并桥本甲状腺炎的患者需满足以下条件之一：（1）甲状腺过氧化物酶抗体阳性；（2）甲状腺球蛋白抗体阳性；（3）病理证实为桥本甲状腺炎。

1.3 方法

1.3.1 研究分组收集患者中央区转移淋巴结数目和获得淋巴结数目，计算获得淋巴结数目的中位数，将获得淋巴结数目＞6枚确定为高获得淋巴结数目组，≤ 6枚确定为低获得淋巴结数目组。

1.3.2 并发症与随访围手术期通过直接电子纤维喉镜评估声带功能，若存在喉返神经损伤，联合甲钴胺片营养神经治疗，持续6个月的声带麻痹被认为是永久性的喉返神经损伤，术后记录术区引流颜色和容量，若引流管内出现乳糜样浑浊液体被认为是淋巴漏，嘱低脂饮食并联合生长抑素静脉输注常规治疗［6］。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析，对满足正态分布的计量数据以均数±标准差表示，对不满足正态分布的2个连续变量参数间的关系可以通过Spearman秩相关验证，控制变量的相关分析采用偏相关分析，单因素分析采用χ2检验和Fisher精确法进行分析，多因素分析应用logistic回归，通过绘制ROC曲线比较影响因素间的预测效能，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究入组的193例患者均行预防性中央区淋巴结清扫术，每位患者获得淋巴结数目范围为0～27枚，中位数为6枚，共获得淋巴结数目总数1 386枚，转移淋巴结数目136枚，淋巴结转移率约为9.8%，行左侧甲状腺及峡部切除联合左颈中央区淋巴结清扫数89例，行右侧甲状腺及峡部切除联合右颈中央区淋巴结清扫数104例，其中年龄为18～68（45±10.63）岁，男39例，女154例。

2.2 获得淋巴结数目与转移淋巴结数目的关系获得淋巴结数目与中央区淋巴结转移数目（r= 0.240，P＜0.05）和淋巴结转移率（r= 0.161，P＜0.05）分别呈线性正相关。控制转移淋巴结数目不变，随着获得淋巴结数目的增多，淋巴结转移率下降（r= -0.444，P＜0.05），见表1。

表1 获得淋巴结数目与转移淋巴结数目、淋巴结转移率的关系Tab.1 The relationship between the number of lymph nodes，the number of metastatic lymph nodes and the rate of lymph node metastasis

2.3 获得淋巴结数目的影响因素

2.3.1 两组获得淋巴结数目单因素分析性别、年龄、手术时长、BMI、肿瘤最大直径、多灶性、桥本甲状腺炎、病灶位置、被膜侵犯、对侧甲状腺结节、甲状旁腺移植、BRAF基因V600E突变差异无统计学意义（P＞0.05）。纳米碳应用在两组比较中差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 获得淋巴结数目的单因素分析Tab.2 Univariate analysis of the number of lymph nodes was obtained例

2.3.2 logistic二元回归分析合并桥本甲状腺炎和应用纳米碳是高获得淋巴结数目的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 获得淋巴结数目的logistic二元回归分析Tab.3 The number of lymph nodes was analyzed by logistic binary regression

2.3.3 ROC曲线分析纳米碳应用所占曲线下面积为0.658（95%CI：0.580～0.735，P＜0.05），桥本甲状腺炎所占曲线下面积为0.584（95%CI：0.504～0.665，P＜0.05），见图1。

图1 以获得淋巴结数目生成对角线ROC曲线Fig.1 To obtain the number of lymph nodes and generate a diagonal ROC curve

2.3.4 获得淋巴结数目与并发症比较获得淋巴结数目发生永久性声带麻痹、暂时性声带麻痹以及中央区淋巴漏的发生率两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 获得淋巴结数目与手术并发症的关系Tab.4 The relationship between the number of lymph nodes and surgical complications was obtained例

3 讨论

研究发现甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移发生率50.64%，其中中央区淋巴结转移率达47.86%［7］。在本研究中，行单侧腺叶切除联合中央区淋巴结清扫的转移率约为9.8%，导致淋巴结转移率下降的原因可能同本研究的病例选择及术式有关。研究发现，导致甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的原因是多因素的，其中有研究认为肿瘤直径越大、存在腺外侵犯、合并桥本甲状腺炎等特征的患者中央区淋巴结转移越多［8-10］，而这些研究的对象多为甲状腺乳头状癌行双叶甲状腺全部切除术联合颈中央区淋巴结清扫或侧颈区淋巴结清扫术，本文病例选择甲状腺微小乳头状癌占比85%，且中央区淋巴结转移个数普遍较少甚至为零，合并明显腺外侵犯的病例也较少，因而导致中央区淋巴结转移率不高。

本研究将获得淋巴结数目的中位数作为分组的标准的原因是有研究发现获得淋巴结数目越多，淋巴结转移数目越多，淋巴结转移率下降［11］，虽然甲状腺乳头状癌的预后相对良好，但是一些肿瘤可能伴发淋巴结转移等恶性生物学行为，继而引起肿瘤复发，对患者的生存造成影响［12］。因此，将获得淋巴结数目根据中位数分组并探讨其影响因素意义重大，本研究结果与上述研究一致，此外，淋巴结转移率越高的患者，术后疾病复发率和死亡率偏高［5，13-15］。由此可见，获得淋巴结数目越多，可能导致淋巴结转移率下降并对患者术后疾病恢复产生积极影响。

影响甲状腺癌淋巴结转移的因素是多方面的，同时影响甲状腺癌获得淋巴数目的因素也是多因素的［5］。在本研究中，所有患者均为预防性单侧颈中央区淋巴结清扫，范围要求是上界为舌骨，侧界为两侧颈动脉鞘内侧缘，后界为椎前筋膜，前界为颈深筋膜浅层，下界为无名动脉水平，中央区淋巴结包括喉前、气管前和气管旁淋巴结，术者在淋巴结清扫的过程不是将增大的淋巴结或被纳米碳染黑的淋巴结“摘草莓”式清除，而是以中央区淋巴结清扫范围为依据，在区域内的所有淋巴及脂肪组织一并切除，并经过术后石蜡切片确定淋巴结转移情况，为尽可能降低病理因素对于获得淋巴结数目的影响，病理诊断医师职称均为高年资主治医师及以上。研究发现治疗性颈清扫较预防颈淋巴结清扫易获得更多淋巴结数，腺外侵犯、肿瘤大小以及桥本甲状腺炎为其他独立危险因素［16］，考虑到桥本甲状腺炎对淋巴结有刺激增生的作用，反应增生的淋巴结能够在术中被临床医生发现，因此本文选择将其纳入研究来判定其是否对获得淋巴结数目存在影响，同时界定（P＜0.1）的单因素分析结果纳入多因素分析，其中合并桥本甲状腺炎与上述研究结果一致，考虑到本研究对象多为甲状腺微小乳头状癌且被膜外侵犯例数较少，可能是导致上述其他研究结果与本研究不同的原因。此外，纳米碳被广泛应用于甲状腺手术中，其主要作用包括甲状旁腺负显影和淋巴结显影，有益于降低甲状旁腺的误切率和提供更准确的淋巴结定位［17］，且有些肉眼无法识别的隐匿性甲状腺癌淋巴结转移也会被纳米碳显影，本研究将其纳入分析。单因素分析可见应用纳米碳是高获得淋巴结数目的独立影响因素（χ2= 15.669，P＜0.05），多因素回归分析结果提示合并桥本甲状腺炎和应用纳米碳是高获得淋巴结数目的独立影响因素（P＜0.05，OR= 2.316和P＜0.05，OR= 3.513），以获得淋巴结数目生成对角线ROC曲线进行分析进一步证实了多因素回归分析结果。由此可见，对高获得淋巴结数目而言，患者合并桥本甲状腺炎是不合并桥本甲状腺炎的2.3倍，术中应用纳米碳是不应用纳米碳的3.5倍。应用纳米碳和合并桥本甲状腺炎对高获得淋巴结数目具有诊断贡献价值，且应用纳米碳对高获得淋巴结数目影响更大。本研究结果对指导甲状腺乳头状癌中央区淋巴结清扫以获得更多淋巴结数目并达到满意的手术效果具有重要意义［18］。除此之外，本研究创新性的将手术时长、BMI、对侧甲状腺结节、甲状旁腺移植以及BRAF基因V600E突变纳入影响因素进行分析，虽然结果在高、低获得淋巴结数目组间差异无统计学意义（P＞0.05），但也侧面验证上述因素对获得淋巴结数目影响不大，众所周知，肥胖是甲状腺癌的危险因素，有研究证实甲状腺乳头状癌淋巴结转移应考虑患者体脂率和体表面积而非BMI［19］，这与本研究结果一致，未来研究将会更多考虑患者体脂分析情况而不仅仅是BMI这一个肥胖评估指标，此外，本研究BRAF基因突变不是高获得淋巴结数目的影响因素，但是BRAF基因突变是甲状腺癌淋巴结转移的危险因素，且提高了患者淋巴结转移相关死亡率［20］，目前针对获得淋巴结数目与BRAF基因突变的研究较少，基因相关的研究将是解开甲状腺癌发生发展的关键。

研究［21-23］发现，随着获得淋巴结数目增多，导致术后相关并发症发生率升高，预防性中央区淋巴结清扫术可导致术后发生声带麻痹和淋巴漏，因此，获得淋巴结数目的多少是否对术后常见并发症产生影响也值得临床医生的关注，本研究由于研究对象均行单侧甲状腺及峡部切除，因此将声带麻痹和淋巴漏纳入重要研究因素之中。本研究得出高获得淋巴结数目组与低获得淋巴结数目组在术后发生声带麻痹和淋巴漏的风险差异无统计学意义（P＞0.05），其中术后发生短暂性声带麻痹与CHUNG等［11］研究结果一致。喉返神经损伤机制包括缺血、牵引、拉伸、卡压、热损伤、挫伤、血肿、压迫、横断、无实际损伤的刺激等［24］，本研究中永久性声带麻痹的原因与均癌灶侵犯入喉处喉返神经所致，暂时性声带麻痹患者考虑同术中喉返神经受到牵拉刺激或使用电外科设备热损伤导致，经过口服营养神经药物后均恢复正常。淋巴漏的发生同术中淋巴管损伤有关，两组研究结果差异无统计学意义，此研究结果与冯嘉麟等［25］的研究结果相符，且无论是左颈还是右颈中央区淋巴结清扫，获得淋巴结数目对于淋巴漏的发生无统计学意义。为保证中央区淋巴结清扫的彻底性，本中心对于中央区淋巴结清扫常规采用双极电凝精细化显露淋巴管，而未采用分段式大捆结扎中央区淋巴及脂肪组织，这样保证了淋巴结清扫的彻底性，但难免导致一些细小的淋巴管损伤从而发生术后淋巴漏，6例患者均通过低脂饮食、持续负压吸引及注射用生长抑素静脉泵入联合治疗好转并顺利出院。

综上所述，在控制中央区淋巴结转移数目不变的情况下，获得淋巴结数目越多，淋巴结转移率越低，应用纳米碳及患者合并桥本甲状腺炎可提高获得淋巴结数目，高、低获得淋巴结数目在术后并发症的发生率方面无明显差别，这些发现对于临床医生中央区淋巴结清扫具有重要指导作用。此外，本研究的不足之处包括：样本量偏少和影响因素缺乏（如病理类型），而且目前影响甲状腺乳头状癌获得淋巴结数目仍缺乏多中心、前瞻性、随机对照研究来提供高水平的循证医学证据。未来本研究需进一步提高样本例数、提升循证医学证据，将影响获得淋巴结数目的更多因素纳入研究，以期能更好地补充研究成果和服务临床。