危重症患者营养治疗途径的研究进展

戴罕之 张胜 林荣海

1绍兴文理学院医学院 （浙江绍兴 312000）；2浙江省台州医院重症医学科 （浙江台州 317000）；3台州市立医院 （浙江台州 318000）

既往大量研究认为重症患者的营养不足与较差的临床预后相关，近年的系统分析［1］也肯定了这一观点，并认为营养支持可明显改善高营养风险组患者的预后。然而，重症患者的营养状况并未得到足够的重视。2017年的一项纳入20项随机对照研究的荟萃分析［2］结果显示，ICU营养不良的发病率约在38%～78%。近年的研究［3-7］也认为，危重症患者普遍存在营养不足，能量和蛋白质的摄入量显著低于指南推荐水平。

ICU患者往往原发疾病危重，严重的不良反应使机体产生一系列适应性改变，应激源激活交感神经系统，大量儿茶酚胺、垂体前叶激素释放入血，迅速参与机体器官功能及内分泌调控，并持久而深远地影响机体营养物质代谢［8］，炎症/免疫应答［9］、氧化应激［10］也在应激反应中扮演重要角色，共同诱导葡萄糖、脂质、蛋白质等营养物质分解代谢加速［8，11-12］，导致负氮平衡、肌肉质量丢失、体重减轻等不良后果［12］，影响患者的预后［13］。一方面，重症患者呼吸循环不稳定，机体常处于休克状态，而胃肠道作为营养物质消化吸收的主要场所，却也是血液再分布时机体最先“舍弃”的器官，对缺血缺氧敏感，可受创伤、手术、脓毒症、药物等多种因素影响［14］。缺血缺氧导致肠道上皮细胞黏膜通透性增加，细菌移位，肠黏膜屏障被破坏，胃肠动力改变，消化道功能紊乱，出现腹泻、腹胀、呕吐等症状。2012年，这些消化道症状被欧洲重症监护医学会（ESICM）腹部问题工作组首次定义为胃肠道功能损害（acute gastrointestinal injury，AGI），并对AGI严重程度进行了四级分类［15］。2017年一项纳入了550例患者的多中心前瞻性研究［16］表明，在入住ICU的第一周约85%的重症患者发生了AGI，AGI影响患者肠内营养的实施，与预后密切相关。此外，肠屏障被破坏后，肠源性细菌及内毒素入血，随之激活炎症反应、氧化应激等系统，活跃的炎症介质及活性氧进而反哺这一过程，形成恶性循环，严重者造成弥漫性透壁性肠坏死、肠源性脓毒症、死亡等不良后果［17-18］。

ICU经典药物，如血管活性药物［19-20］、广谱抗生素［21-23］、阿片类止痛药物［24-25］等，有抑制胃肠道蠕动、影响胃肠道分泌吸收功能、诱导肠道菌群失调、损害肠上皮细胞等不良作用，影响营养支持治疗效果。一些研究报道了营养计划不完善、错误的营养启动时机、不当的营养治疗途径、喂养相关并发症等，均是营养不良的相关因素［26］。

1 营养治疗途径

过去，营养支持治疗被认为只是一种辅助治疗手段，然而，随着医学技术的进步及现代医学理念的发展，认识到了营养支持治疗的重要性，特别是在减弱应激代谢反应、预防氧化性细胞损伤、调节免疫等效用上。目前国际指南及相关研究推荐对患者进行个体化定制医学营养治疗（medical nutrition therapy，MNT）［27］。怎样进行MNT，除了考虑患者病情以外，还需要考虑营养治疗途径、营养治疗启动时机以及喂养相关并发症等问题。营养治疗途径是MNT的重要一环，若选择合适，可促进营养达标，减少喂养相关并发症的发生，促进机体恢复，改善预后，反之，不适宜的营养治疗途径可导致多种喂养相关并发症，延长住院时长，影响患者远期预后，增加经济负担等。经口进食一般作为最优选［28］，然而，重症患者常处于气管插管、镇静状态，很少具备经口进食的能力，或经口进食不能满足营养需求，常予以肠内营养（enteral nutrition，EN）或肠外营养（parenteral nutri⁃tion，PN），以下将不予讨论经口进食。短期EN常使用鼻饲管（鼻胃管、鼻空肠管）进行喂养，长期EN可能需要通过胃造口术或空肠造口术将鼻饲管尖端放置到胃或空肠的位置；PN则脱离了胃肠道，直接通过静脉通路输注营养物质。ICU患者病种多样，病情复杂，EN或PN如何选择，目前尚存争议。以下对各喂养途径的优劣势进行文献复习及总结。

1.1 肠内营养EN更接近人体自然生理过程。食物的刺激可促进消化道蠕动及胃肠激素分泌，增加门脉血流，并可通过维护肠黏膜细胞的结构功能完整性，维护肠黏膜的机械屏障、免疫屏障等功能，进而减少黏膜通透性的改变，防止菌群移位，改善肠道微生物稳态，可减肠源性脓毒症的发生［29-32］。越来越多的研究表明，肠内营养在减少感染并发症、降低多器官衰竭的发生风险上有裨益［33］。此外，相比于肠外营养，肠内营养操作简单，给药方便，价格低廉，并发症较少［34］，在胃肠道功能保留的重症患者中被视为首选。目前的国际指南均建议重症监护室入住后24～48 h内进行早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）［28，35-36］。但值得一提的是，2023年的一项大型多中心随机对照研究［37］认为，早期肠内营养与28 d死亡率增加相关。对于消化道术后患者，国内的一项回顾性研究也认为，早期肠内营养增加腹胀、腹泻、肠梗阻等并发症风险，延长住院时间［38］

1.1.1 幽门前及幽门后喂养幽门是消化道最狭窄的部分，幽门内面由幽门括约肌突出形成环形的幽门瓣，是一种单向阀，具有防止肠道内容物反流的作用。EN使用的饲管，根据其尖端与幽门的位置，划分为幽门前喂养（鼻胃管）和幽门后喂养（鼻空肠管）。如果需要EN的时间可能超过4周，常行经皮内镜胃造口术/空肠造口术［39］。

鼻胃管是临床最常见的幽门前喂养途径，鼻饲管尖端未跨过幽门，置于胃内。而幽门后喂养大多使用鼻空肠管，管道跨过幽门及十二指肠，鼻饲管尖端置于屈氏韧带以下的空肠部分，可显著降低胃食管反流引起的呕吐、误吸的风险，在机械通气、高龄、神经功能缺损等高误吸风险的重症患者中更受推荐［28，35-36］。鼻十二指肠管可导致强烈的胃肠道反应［40］，临床已基本弃用。

幽门前与幽门后喂养的神经-体液效应可能也不同。2013年赛航等人［41］的研究认为，由于鼻空肠管喂养缺少食物对胃及十二指肠的刺激，胃泌素、胃酸分泌显著减少，但并未观察到胃肠道并发症及喂养耐受的差异，遗憾的是，应激性溃疡这个令人感兴趣的并发症并没有被纳入分析。2016年国外的RCT研究发现，相比于鼻胃管喂养，鼻空肠管喂养组的胆囊收缩素、肽YY、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）的血浆浓度明显升高，其中以GLP-1和胆囊收缩素最为明显，这意味着幽门后喂养可通过更高浓度的GLP-1减少胰岛素抵抗，通过更高浓度的GLP-2来增加对肠道的保护作用，但同时，高浓度的胆囊收缩素和肽YY也可能抑制胃排空，从而导致胃肠道反应［42］。遗憾的是，以上研究的样本量均较小，可信度较低，但也提示幽门前喂养与幽门后喂养或许存在着有趣的生理差异。

从操作难度和经济角度来说，幽门前喂养明显优于幽门后喂养。在中国地区，非一次性的鼻胃管报价通常在70～200元人民币不等，非一次性鼻空肠管常在300～500元人民币不等。鼻肠管细长柔韧，易盘曲在胃中，有时需要借助内窥镜、促胃动力药物协助置管，技术难度较大，且为确保鼻空肠管的尖端越过幽门，到达空肠部分，常需要床旁X平片检查鼻空肠管位置，这增加了医疗成本，并可能造成一定的喂养延迟。而鼻胃管操作简单，临床上常床边置管，基本不需要借助仪器，数分钟即可完成操作。鼻胃管由于管腔更粗，发生堵塞的几率较小，而鼻肠管可能堵塞、打结、回弹到胃部等。

关于幽门前、幽门后喂养的并发症，目前研究尚存一定争议。2021年，一项在多国间展开的、纳入42项RCT的荟萃分析［43］认为，幽门后喂养的反流误吸及肺炎的发生率较低，呕吐、恶心、腹泻等胃肠道并发症发生率较低，在营养输送方面也优于幽门前喂养，可缩短机械通气及住院时间，但在死亡率等方面未显示出明显差异。然而，也有一些研究［44-45］认为，没有足够的证据证明幽门后喂养在并发症、营养输送等方面优于幽门前喂养。就胰腺炎患者而言，早期的“胰腺休息”理念认为，鼻饲管头端放置于空肠以上的任何位置都可能刺激胰腺，加重胰腺炎，但越来越多的研究认为，鼻空肠管与鼻胃管喂养对胰腺炎患者的影响无明显差异［46-47］。需要指出的是，以上研究对并发症的定义和诊断方法不一致，分组标准有差异，证据质量级别并不高。

总的来说，幽门前及幽门后喂养对消化腺的刺激可能存在差异，这种差异的大小可能因人而异，因病而异，这种差异在临床中常被掩盖或被忽视，目前尚需要进一步的前瞻性研究。

1.1.2 消化道造瘘喂养如果患者需要肠内营养超过4周，鼻饲管可能满足不了需求，则需要长期的解决方案，可使用直接穿过腹壁进入肠道的饲管。胃造口管或空肠造口管可以分别放置到胃或空肠中，一般通过外科开放式手术或内窥镜完成手术。开放式手术由于创伤较大，很少采用，而经皮内镜下胃造口术（PEG）和经皮内镜下胃空肠（PEG-J）管造口术是更常见的手术方式。胃造口管穿透腹壁直接插入胃中进行幽门前喂养，空肠造口管则是将胃造口管延长放置到空肠中，跨过幽门进行幽门后喂养。这些类型的饲管通常可进行数月至数年的喂养，若患者进食能力恢复，不再需要经皮饲管喂养，则可以将其拔除，腹壁及胃壁上的洞通常会自己闭合［39］。

1.2 肠外营养自上世纪DUDRICK等人静脉营养给药取得成功以来，使经口或EN存在禁忌的患者得到了提供营养的途径，肠外营养就此诞生。此后，PN得到了迅速的发展，广泛应用于临床。PN的基本成分是碳水化合物、脂质、氨基酸、维生素、微量元素、电解质和水，含有多种活性成分，具有高渗性，因此被认为是一种高度警戒用药。PN的通路可选择中心静脉或外周静脉。中心静脉途径的PN营养成分含量更高，体积更小，可进行全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN），基本可满足危重症患者的营养需求，而外周静脉途径的PN只能进行部分胃肠外营养（partial parenteral nutrition，PPN），一般仅作为EN的补充。PN作为一种昂贵的营养支持治疗手段，并非重症患者的首选喂养途径，且往往与更多的并发症相关，如导管相关性感染、过度喂养、高血糖症、高脂血症等［48］，以及全肠外营养（TPN）可能导致的胃肠道损害，如胃肠道萎缩、胃肠道菌群失调、肠黏膜屏障损害、肠道免疫损害等，这种损害可能跟JAK 1-STAT 6信号传导相关［49-51］。国际指南建议在危重疾病患者中需谨慎使用PN［36，52-54］。

PN的启动时机仍是目前的焦点问题，国际指南的推荐意见不统一，ESPEN指南［36］认为EN无法满足机体需要时，应在一周内评估PN可行性，ASPEN指南［53］则认为，无论营养风险如何，应在一周后启动PN，最近更新的CSPEN指南［28］推荐高营养风险者在48～72 h内启动PN，低营养风险者可在7 d后启动。目前国际范围的RCT研究得出的结论也不尽相同，普遍存在争议。

由于PN相关的许多并发症与血管通路装置（vascular access device，VAD）有关，因此VAD的正确选择和放置对于避免或尽量减少此类并发症至关重要。外周PN用于短期治疗（≤ 10～14 d），常用于EN的补充或TPN前的过渡期。儿科患者及成人外周PN分别允许＜900 mOsm/L及＜800～850 mOsm/L的营养液［55-56］。2020年，一项纳入103项研究的荟萃分析［57］认为，外周静脉的静脉炎发生率达19.3%，外渗发生率为13.7%。

中线导管是外周PN的一种可行替代方案。中线导管属于外周静脉中长导管，经贵要静脉、头静脉、肘正中静脉或肱静脉置入上臂，不进入中心静脉，比传统外周导管更长，到达的静脉位置更深，故允许较高渗透压的营养液。目前的研究认为，中线导管对比中心静脉导管，导管相关血流感染（catheter-related bloodstream infection，CRBSI）发生率更低，但是与浅静脉血栓形成的风险更大相关，而静脉炎发生率无明显差异［58-59］。中线导管置管难度低，置管后不需X线定位，经济成本低。需要注意的是，中线导管由于静脉位置较深，可能会掩盖静脉炎的症状和体征，以上研究的实际感染发生率可能更高。

中心静脉通路可以通过中心静脉导管（central venous catheter，CVC）或外周插入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）。常见的插入部位包括颈内静脉、锁骨下静脉、头静脉、贵要静脉和股静脉。当CVC用于传统途径（如锁骨下静脉、颈静脉和股静脉）时，机械并发症、导管相关血流感染和血栓等并发症高达15%［60］，其中，血流感染率及导管定植率在股静脉途径最高［61］，这与会阴部较差的卫生条件相关。而PICC相对CVC而言更安全，CRBSI发生率更低［62］。此外，管腔的数量、装置留置时长，也可能是CRBSI的独立危险因素，应尽量使用单腔装置，并避免导管的长时间留置［63］。

机械并发症主要包括气胸、血胸、穿刺部位血肿、血栓形成等，与死亡率显著相关，其发生率主要与插入部位的选择和穿刺次数有关。目前的文献均强烈推荐在超声引导下行中心静脉置管术，以提高VAD放置的安全性及质量［64］。此外，PN还可能导致高血糖症、高甘油三酯血症、再喂养综合征、肝胆相关并发症等影响患者的治疗及预后［48］。

1.3 部分肠内营养+补充性肠外营养（PEN+SPN）2018年在动物水平开展的研究发现，部分肠内营养（partial enteral nutrition，PEN）可通过提高肠组织中的sIgA（分泌型免疫球蛋白A，是肠道获得性免疫的主要保护效应物）水平来逆转PN诱导的肠道获得性免疫损伤，维护肠道屏障功能，完全逆转的最低剂量为40%的EN［65］。这进一步肯定了EN对肠道的免疫调节作用，同时通过两种途径给予营养支持治疗是否可使危重症患者获得最大收益。在临床中，危重症患者常首先考虑EN，然而受限于胃肠道功在早期受到的损害，单独的低剂量EN很少能满足营养需求，故需要考虑补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN）的可行性。SPN是指，当口服或EN进行的营养支持未能满足机体需求时，给予的肠外营养，其营养物质种类包括碳水化合物、氨基酸和脂肪等，体积常较小，一般作为单营养种类的针剂或体积在500～800 mL的一体化袋装产品，渗透压较小的SPN允许通过外周静脉输注。对于SPN的讨论一直在进行，备受争议的是SPN可能导致的并发症，似乎会抵消掉其获益，以及在危重症患者的早期，由于机体内源性葡萄糖的产生，启动SPN可能导致的营养过剩。ASPEN指南、ESPEN指南［35-36］态度保守，认为早期提供SPN收益风险比偏低。2023年CSPEN指南［28］认可了早期SPN在改善预后方面可能的获益。最近的荟萃分析［66-67］认为，EN+SPN在改善临床结局和营养支持方面，可能是更优的选择，且没有证据认为EN+SPN会增加并发症风险。综上，在不考虑经济成本的前提下，PEN+SPN是更具潜力的营养支持方式。

2 总结

危重症患者普遍存在营养不足，其形成机制复杂，不仅与原发疾病相关，还与应激反应、胃肠道缺血缺氧、药物以及临床治疗过程中存在的问题相关。合适的喂养途径是MNT的基石。一般来说，EN适用于尚保留一定胃肠道功能的患者，经济实惠，给药方便，并发症少，有助于改善患者预后；而PN价格昂贵，并发症多，一般在EN无法满足营养需求的情况下考虑。在EN中，关于幽门前及幽门后喂养的差异，目前相关研究仍有欠缺，有待进一步论证。PN的启动时机国际指南意见不一致，需要更多的高质量前瞻性多中心研究提供依据。

总的来说，各种喂养途径均有优缺点，需要根据实际情况来定夺喂养途径的选择。MNT过程中需关注原发病进展阶段、反流误吸风险、胃肠道功能、喂养体位、喂养并发症等情况，并根据情况及时调整喂养方式。