双相情感障碍患者脑结构及脑血流灌注的MRI研究进展

南霞 李汶玲 王琳

1甘肃中医药大学第一临床医学院 （兰州 730000）；2甘肃中医药大学附属医院放射科 （兰州 730000）

双相情感障碍（bipolar disorder，BD）是一类以躁狂和抑郁不断反复、交替发作的常见精神障碍，具有高发病率、高致残率和高病死率的特点［1］。在临床上，BD表现为情绪波动频繁、不规则变化，以及一系列伴随症状，如注意力不集中、冲动、思维奔逸、易激动、睡眠减少、幻听和言语增多等混乱表现。尽管BD由反复发作的躁狂和抑郁组成，但抑郁发作是其最常见的情感表现［2］。由于BD抑郁症状和重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）极为相似，BD在临床诊断中很难被正确诊断，容易将患有抑郁发作且暂无躁狂发作病史的BD患者误诊为MDD［3］。在一项调查研究中发现大约69%的BD患者被误诊为MDD［4］，且从发病到正确诊断的平均延迟为5～10年［5］，误诊导致后续治疗不当，治疗效果不佳以及带来沉重经济和家庭负担。之前有些学者发现在BD青少年患者中女性、年龄、IL-4、IL-13可能是致病独立危险因素［6］，而甲状腺激素紊乱也可能与情感障碍有关［7］。生化指标变化与大脑结构功能的改变二者息息相关。

神经影像学方法已有大量证据表明MDD和BD中多个神经元回路的大脑结构和功能改变［8-9］。一项荟萃分析［9］指出，MDD和BD在前额叶皮层、脑岛和边缘系统以及海马、杏仁核灰质体积改变的异同之处，同时多项研究发现，与单相抑郁症相比，BD患者额叶、颞叶、小脑以及壳核等脑区出现功能异常［10-11］。本文目的是探讨影像学指标是否可以作为鉴别MDD和BD的重要生物学标志物，有望更准确地理解BD的发病机制和病理学基础，同时有助于识别BD潜在生物学标志物，为疾病预防和干预提供准确依据。

1 基于脑结构的研究进展

近些年来，大多数文献都通过研究大脑的皮层厚度、脑灰质体积和密度以及脑白质的完整性来评价大脑结构的变化。常用的分析技术主要有基于体素的形态测量方法（voxel based morphom⁃etry，VBM）、基于表面的形态学测量（surface-based morphometry，SBM）、扩散峰度成像（diffusion kurto⁃sis imaging，DKI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）以及基于区域的空间统计（TBSS）等等。本文主要介绍BD患者的基于表面的形态学测量（SBM）方法及弥散张量成像（DTI）两种研究结构改变方法，其余方法之前已有较多报道。

1.1 基于表面的形态学目前绝大多数的BD大脑结构的MRI研究都集中在基于体素的形态学测量分析（VBM），而基于表面的形态学分析（SBM）研究较少。SBM较VBM相比有一些显著的优势［12］。使用SBM方法，我们既可以获得脑皮层形态学量化指标，包括沟深度和皮层厚度，又可以获得脑皮层复杂程度的指标，包括回指数和分形维度。值得注意的是，SBM测量的皮层厚度，与皮质内的细胞数量直接相关，能更精确地反映皮质神经元细胞、神经胶质细胞与神经纤维的分布状况，所以测量结果更加直观。SBM 已广泛应用于特发性全面性癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病及精神分裂症等疾病的研究［13］。

回顾前期文献，发现BD灰质体积变化包括前额区和海马体在内的许多皮质和皮质下结构中得到充分证明。有些文献［9］报道BD患者全脑体积减少明显的区域为双侧岛叶和颞上回，而体积增大包括颞下回、双侧额中回以及小脑和枕骨区域。也有文献［14］表明BD儿童患者的双侧额中部的灰质体积（GM）和左侧海马、左侧尾状体的白质体积（WM）降低。ABÉ等［15］发现BD患者的多基因风险评分较高的人群中vmPFC基因介导的结构和功能完整性受损，另外SMEDLER等［16］发现BD中CACNA1C基因与局部皮层厚度有关联，也说明基因在神经元、发育过程和成熟大脑中的重要作用。CACNA1C是一种编码电压门控钙通道的α1C的亚单位基因，多项研究提示该基因参与精神疾病的病理学［17］。研究［18］发现情绪稳定剂主要对右侧前额叶皮层的皮层厚度测量有一定的影响，接受锂治疗的患者右侧眶额皮质的平均皮层厚度较高，在一项系统评价［19］中发现与健康人群相比，大多数研究报告了BD患者左侧前扣带回、副扣带回和左侧颞上回以及双侧几个前额叶区域的皮质厚度减少，这也似乎印证了之前研究结果的一致性。一项关于BD的最大的横断面研究特别地发现了双侧顶叶、额叶及顶叶皮质厚度变薄，并且皮层厚度与病程、药物等均有相关性［20-21］。之前关于MDD和BD的皮层厚度研究［22］发现，BD在左侧额中回的皮层厚度较MDD更薄，这也进一步说明皮层厚度在BD中具有特殊意义。

许多关于皮层厚度研究证据表明BD患者部分额叶、颞叶、顶叶及岛叶皮层厚度减少［20-22］，这也说明BD患者的认知功能、听觉、情感、记忆减退等症状与皮层厚度异常变化有密切关系［23］。但是由于样本量小，研究方法的多样性，很多结果并不具有一致性，但是部分额颞叶皮层厚度改变已经成为共识。

1.2 DTIDTI是当前唯一的一种能有效观察脑白质纤维束完整性的无创性检查方法。POLETTI等［24］发现犬尿酸和5-羟色胺（5-HIAA）在BD中减少，并且与DTI测量几种关联纤维和白质（WM）完整性的指标相关：下纵束和上纵束、扣带束、胼胝体、钩回、前丘脑辐射和辐射冠；NEW等［25］通过DTI发现在BD中发现了不同模式的杏仁核-眶额连通性；LEE等以及CHANG等［26-27］发现BD患者丘脑和岛叶的灰质体积缺陷以及白质完整性的广泛破坏。而在一项BD与MDD的白质完整性与认知功能比较［28］发现，BD患者胼胝体的白质完整性显著下降，同时发现持续注意明显降低，这也说明胼胝体白质的完整减低与持续注意力减低有关。与MDD相比，BD在右侧钩状束以及左丘脑前辐射的前额叶部分发现FA明显减低［29］，WEI等［30］发现有自杀史BD患者在双侧额枕下束、双侧钩状束和胼胝体FA下降，这也说明BD和MDD在白质完整性方面存在差异。最近对遗传数据库研究表明，MDD和BD可能存在重叠的遗传影响，而XU等［31］发现二者之间可能存在差别。

之前的研究发现BD患者都存在广泛白质受累，且额叶、丘脑、胼胝体以及岛叶受累较明显，并且大多数研究者认为胼胝体FA减少最明显。

大量研究证据表明BD存在灰质、白质以及皮层结构的广泛受累，并且在与MDD比较研究中，发现二者之间有相似之处也存在差异：相似之处在于均出现部分额叶及胼胝体的白质完整性下降，额颞叶、海马及基底核区灰质体积减少，额颞叶的皮层厚度下降，且伴随着患者认知、情感处理、记忆等方面功能减退；差异在于与MDD相比，BD灰白质及皮层厚度变化更为明显。这些均说明结构影像学在BD临床研究中具有重要意义。但是由于采用不同的测量方法，部分结果存在不一致，因此就需要联合多种影像学新技术探究BD患者脑结构改变以获得更加准确的证据。

2 基于脑血流灌注的研究进展

越来越多的文献报道神经血管因素参与 BD病理生理学的改变，这表明脑血流量（cerebral blood flow，CBF）可能是该疾病的重要生物学标志物。目前根据研究脑代谢的相关文献，可以观察到基于脑血流的研究主要集中在单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）以及磁共振动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术之间。SPECT和PET-CT是两种有创检查，从而限制了其广泛应用。与PET-CT和SPECT 相比，ASL 检查技术具有无创性和高分辨率的特点；较以往的任务态功能磁共振（task state functional magnetic resonance，task-f MRI）和静息态功能磁共振（resting state functional magnetic reso⁃nance，rs-f MRI）相比，ASL能够直接精准测量各个脑区血流量变化，而BOLD序列只能通过检测脑血流内的脱氧/氧合血红蛋白比例间接反映大脑神经元活动，所以ASL技术也是对现有rs-f MRI和task-f MRI检查技术的重要补充。近些年来对于BD脑血流量研究的深入，补充了疾病的神经病理基础，所以我们把近些年来的研究进行总结梳理。

2.1 SPECT和PET⁃CTSPECT和PET-CT均使用外源性对比剂进行侵入性检查，导致其在临床广泛应用受到限制。较早期的研究中，许多学者发现与单相抑郁症相比，BD主要在基底节及颞叶等区域脑血流量明显有改变。一项在BD躁狂发作期间的研究［32］中发现左侧小脑和右顶上小叶灌注呈减少趋势，双侧眶额皮层灌注增加与躁狂症状减少相关。SANCAKTAR等［33］发现BD患者杏仁核和嗅球的高代谢，并且杏仁核代谢可能与嗅球的代谢增加有关。MARY等［34］研究发现整个大脑皮层的灌注升高，包括额叶、双侧颞叶灌注明显升高，而且还在研究中发现大脑皮层和丘脑的两侧灌注不对称，尤其在丘脑中表现更加明显。而在TOMA等［35］的系统评价中揭示，与健康对照组相比，扣带回、额叶和前颞区广泛存在静息低灌注，这项研究与之前的研究结果存在出入。

近5年来，随着新技术的涌现，SPECT和PET-CT在精神障碍疾病方面已经逐渐被取代。在之前研究中发现使用PET-CT或SPECT观察到BD患者脑血流量都有明显变化，以CBF降低为主，主要集中在额叶、颞叶、丘脑以及大脑皮层等区域。

2.2 动脉自旋标记技术动脉自旋标记技术（ASL）采用内源性对比剂，标记受试者自身的颈动脉血，可以自由的通过血脑屏障，更能准确反映 BD 患者脑组织的血流灌注情况。

通过对陈枫、何宗玲等［36-37］使用ASL研究发现BD患者CBF增加在额叶、颞中回、小脑后叶以及双侧尾状核头等区域，并且伴随着认知功能受限。潘幼玲等［38］发现伴或不伴自杀意念的BD患者均存在左侧壳核和左侧颞上回血流异常，事后分析发现伴自杀意念的BD患者右侧后扣带回血流减低等特异性改变。ZENG等［39］研究发现BD患者中可见皮质GM-CBF改变，左侧枕外皮层GM-CBF更高，右侧枕外、角回和颞中回CBF更低，表明可能与认知功能受损有关。另一项研究［40］中发现与健康对照组相比，未经治疗BD和MDD患者小脑左后叶和左侧颞中回（MTG）的CBF普遍增加。ZHUO等［41］研究发现锂可双向调节 BD 患者抑郁和躁狂症状相关的功能异常，减轻与抑郁相关的CBF下降，这也说明锂对于BD患者的治疗较敏感。有研究［42］表明BD和MDD右尾状核和右壳核CBF值升高，且BD右侧纹状体的高代谢与每次抑郁发作的平均持续时间增加有关，最后证明BD和MDD前额-边缘-纹状体回路存在共同缺陷；DIMICK等［43］发现在青年BD中抑郁情绪与前扣带皮层以及全脑CBF呈负相关，且快感消失也发现呈负相关，强调了关注胼胝体与抑郁情绪和快感缺乏相关的潜在价值，并证明CBF对青年抑郁症状的严重程度较为敏感。GRIGORIAN等［44］研究证实奖励回路中与BD中BMI相关的不同CBF水平，可能与脑代谢、代偿效应和/或BD严重程度的潜在差异有关。DELVECCHIO等［45］发现BD患者中扣带皮层和额颞区存在高灌注，小脑低灌注，而TOMA等［35］报道了扣带回、额叶和前颞区广泛存在静息低灌注，与之前研究结果不相符，这也说明脑血流灌注受各种因素的影响，其中充满各种不稳定性和不确定性因素。

在较多文献中证实BD患者区域CBF发生变化，集中于额颞叶、小脑、壳核、尾状核等多个区域。然而文献证据表明这些脑区以高灌注为主，但也存在低灌注表现。从侧面说明该区域内物质代谢也可能发生改变，而代谢改变直接参与病理生理学。脑区局部CBF变化因样本量的限制以及受到外界各种因素的影响导致结果不一致，因此需要大样本量去验证。ASL因无创的优点可广泛应用，虽容易受到多种外界因素的影响，但可以与其他技术相结合以提高该技术的稳定性和准确性。

3 小结

目前的研究表明，BD 患者的额叶、颞叶、顶叶、枕叶及边缘系统等广泛脑区均存在着组织结构、功能活动与代谢、脑区间功能/解剖网络的异常，尤其在额叶及胼胝体的白质完整性下降，额颞叶、海马及基底核区灰质体积改变，额颞叶的皮层厚度下降，额颞叶、小脑、基底核区的脑灌注改变，这些影像指标的变化都预示着BD病理机制正在揭开神秘面纱。与MDD相比较，在额颞叶、海马、基底核区等灰质体积减少，部分额叶及胼胝体的白质完整性下降，额颞叶、小脑、基底节区的脑血流高灌注表现更为明显，但二者均存在额颞叶-边缘系统、基底节区、小脑、胼胝体结构以及功能损害。但这些研究的结果并非是一致的，因此就需要进一步深入的研究。

多模态MRI已应用于多系统萎缩小脑型和帕金森型的鉴别中，发现双侧小脑CBF与GMV体积减少呈正相关［46］，在另一项在听力受损患者研究皮层改变也发现相似结果［47］。灌注和结构成像已运用在缺血性脑卒中、阿尔兹海默症以及多发性硬化症等疾病。最近一项研究［48］将ASL图像特征添加到结构性脑年龄中，结合算法，结果显示加入ASL对脑龄预测改善最大，且在横截面和可重复性比较中表现最佳，这也说明多模态MRI在人工智能方面也有着不错表现。BD所观察到的脑灌注-皮质模式表明［39］，在识别脑结构损伤之前，神经元代谢可能较早发生改变。这也说明了ASLMRI可能有助于发现疾病相关早期影像功能标志物。而单纯的形态学研究无法精确的表达疾病特异相关的脑机制。神经元细胞受损后在一定的范围内有代偿与重塑的能力，所以不一定会引起功能障碍。结构与灌注成像的联合使用，更有助于探索BD患者是否存在相关皮层结构与功能异常。目前，多模态MRI联合研究已经成为探索疾病异常脑区的一种便捷可靠的研究方法。