下肢静脉曲张泡沫硬化补充治疗时间序列分析及对凝血功能的影响

朱忆萍 徐涛 唐明美 杨蝶 谢懿漫 谭心

遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）血管超声室 （贵州遵义 563000）

下肢静脉曲张是常见的血管外科疾病，成年人患病率高达60%［1］。主要致病原因有遗传易感性、瓣膜功能不全、血管壁薄弱和静脉压升高导致的瓣膜反流等［2］。临床表现为下肢疼痛并肿胀、颜色改变、脂肪性皮肤硬化、溃疡产生等［3］。国内目前对该病认知程度不高，多舒缓之在发展成严重静脉疾病时才进行干预，因此临床治疗以中晚期下肢静脉曲张最为常见［4-5］。治疗手段有泡沫硬化术、静脉内激光消融等［6-7］。其中泡沫硬化术因其对设备及操作需求相对较低且治疗费用合理，故广泛用于下肢静脉曲张的治疗［8］。但泡沫硬化术的缺陷也很明显，如对隐静脉主干的闭合效果不佳、远期疗效较差，同时存在无法术前规划补充注射等问题。针对这些问题临床一般进行补充注射，但是否补充多由复诊后超声或影像学检查判定，同时，对于补充注射对患者的影响，相关临床研究较少，不利于泡沫硬化术治疗下肢静脉曲张效果的观察。因此，本研究探索泡沫硬化术治疗下肢静脉曲张后出现需要补充注射的危险因素，并分析其对患者凝血功能的影响，以期区分需要进行补充注射的高危人群，并寻求下肢静脉曲张治疗方案的进一步优化。

1 资料与方法

1.1 对象选取2018年5月至2021年12月我院就诊的下肢静脉曲张拟行择期泡沫硬化术的患者185例，至研究结束共脱落11例（拒绝治疗3例，失联8例）。按随访期内是否进行泡沫硬化剂补充注射，分单次治疗组（n= 116）、补充治疗组（n= 58）。匹配前，两组性别、年龄、病程分布差异无统计学意义（P＞0.05），病变程度、最大直径、病变位置差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。本研究经遵义市第一人民医院伦理委员会批准（编号：gzwjkj2019-1-209）。

表1 匹配前病例资料比较Tab.1 Comparison of case data before propensity matching M（P25，P75）

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：（1）经影像学及临床判定为下肢静脉曲张；（2）符合共识［9］相应标准及泡沫硬化术适应证；（3）＞18周岁，神志清楚且配合相应调查及诊断；（4）知情并签署同意书。

排除标准：（1）伴其他血管病变；（2）伴恶性肿瘤；（3）伴精神类疾病；（4）孕妇或哺乳期。

1.3 手术方法依Tessari法制备泡沫硬化剂，取5 mL注射器2支，以1∶4或1∶3比例分别抽取聚桂醇原液（陕西天宇，生产批号：20211101）与空气，连接三通，做快速抽吸运动20次。常规消毒后在下肢大腿根部止血带加压结扎，超声引导（飞利浦彩超机，型号：IU22，百胜彩超机，型号：Mylab8）下经皮下肢浅静脉主干中段穿刺并注入泡沫硬化剂，总剂量不超过20 mL，管腔内出现强回声且硬化剂与血管壁接触时间6～15 min回抽无血液后将针拔出（图1）。用单针法或双针法充分驱血。嘱术后1、3个月复诊。

图1 术前超声图（左）和术中超声图（右）Fig.1 Preoperative ultrasound （left） and intraoperative ultrasound （right）

图2 补充治疗发生模型Fig.2 The model of supplemental treatment occurrence

1.4 观察指标术前采集相应基线资料如性别、年龄、病程、病变程度、静脉曲张最大直径，于术前第1天及术后第1天检测D-二聚体、凝血酶时间、纤维蛋白原水平，术后以1个月为周期进行视频电话随访，如有静脉曲张复发则回院复诊，随访至术后6个月，统计随访期疗效及并发症。

1.5 统计学方法统计学处理用R 4.2.2软件，选用程序：Matchit、Prophet、Forecast等。计数资料以例表示，用Fisher确切概率检验，等级资料组间比较用U检验。计量资料正态分布以（）表示，用t检验，偏态分布以［M（P25，P75）］表示，用秩和检验。相关性检验用Spearman检验，时间序列模型用Prophet模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性匹配后病例资料比较因两组样本间病例资料差异有统计学意义，选取性别、年龄、病程、病变程度、最大直径、病变位置6个指标为预测因子，对两组间病例资料进行倾向性匹配，匹配方法为nearest，比例1∶1，卡钳值取0.05。两组共52对数据匹配成功，匹配后两组间除病变程度差异有统计学意义（P＜0.05），性别、年龄、病程、最大直径、病变位置的分布比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 倾向性匹配后病例资料比较Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

表2 倾向性匹配后病例资料比较Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

t/χ2值男（例）年龄（岁）病程（年）病变程度（例）C1-C2 C3 C4 C5 C6最大直径（mm）病变位置（例）左下肢右下肢双下肢单次治疗组（n = 52）18 52.50±14.32 10.69±11.14补充治疗组（n =52）12 53.46±11.50 11.81±9.70 1.686 0.378 0.544 11.062 P值0.194 0.707 0.587 0.030 35 6 5 5 1 26 13 12 1 0 6.20±2.54 6.09±2.29 0.231 4.044 0.818 0.141 18 25 9 24 15 13

2.2 倾向性匹配后两组凝血因子比较术后第1天两组D-二聚体、纤维蛋白原差异有统计学意义（P＜0.05），而凝血酶时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 倾向性匹配后凝血因子比较Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

表3 倾向性匹配后凝血因子比较Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

注：与同组术前比较，aP＜0.05

组别D-二聚体（μg/L）术前319.66±14.66 318.13±20.10 0.422 0.674单次治疗组（n = 52）补充治疗组（n = 52）t值P值纤维蛋白原（g/L）术前3.22±0.94 3.13±0.90 0.536 0.593凝血酶时间（s）术前14.14±1.25 14.13±1.24 0.009 0.993术后第1天10.50±0.92a 9.57±4.62a 1.427 0.159术后第1天598.12±35.59a 628.47±35.91a 7.771＜0.001术后第1天4.90±1.29a 6.92±0.97a 9.031＜0.001

2.3 经倾向性匹配后发生补充注射与病例资料及凝血因子的相关性Spearman相关检验显示是否需要进行补充注射与术后第1天D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶时间、首次注射计量有相关性（P＜0.05），与年龄、性别、病程、病变程度、最大直径、病变位置及术前1 d时相应凝血因子水平无相关性（P＞0.05）。见表4。

表4 经倾向性匹配后发生补充注射与病例资料及凝血因子的相关性Tab.4 Correlation between supplementary injection and case data and coagulation factors after propensity matching

2.4 补充治疗发生率的Prophet时间序列模型因本次研究采集的样本量较小，选择模型时SARIMA、ETS模型均提示拟合优度较低，故选用Prophet模型。Prophet模型参数采用年度回归，线性建模，选取2018年1月至2021年12月月度补充治疗发生率（当月行静脉硬化术且在随访期内发现需要补充治疗的人数/当月行静脉硬化术总人数），预测2022年1-12月的补充治疗发生率。使用2022年1-12月实际补充治疗发生率作为对照。建模预测后除2022年12月模型预测数据与实际数据偏差较大外（因新型冠状病毒感染疫情导致本科室临时承接大量其他工作任务），其他时间段的预测水平均较好。模型整体拟合优度检验采用均方误差检验，本模型的MSE=0.136，提示拟合优度较好。见图1。

2.5 疗效与并发症术后6个月内，两组治疗均获成功，其中单次治疗组在术后4个月内全部成功，而补充治疗组在术后3个月内全部成功。单次治疗组并发症率13.46%（7/52）与补充治疗组9.62%（5/52）相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

泡沫硬化术因其低操作成本、丰富的临床实践经验，在静脉曲张治疗中广泛使用［10］。然其成功率较低且易复发，需要经过多次治疗［11］。为证实泡沫硬化术在治疗下肢静脉曲张上具有较好的安全性与有效性，多项高级别的循证医学研究针对该方案治疗下肢静脉曲张进行了讨论，部分研究提出了泡沫硬化术可能需要多次注射以巩固疗效，并对相关影响因素进行了分析［12-15］。与这些研究相比，为了建立更严谨的初步模型，本研究病例资料及记录方案设计得更为详细，且随访周期设更长。本研究发现，对其他影响因素的偏差进行倾向性匹配控制后，进行补充注射的下肢静脉曲张Ceap分级为C3/C4的患者数量比未补充注射的患者多。这说明下肢静脉曲张C3/C4级病变可能是影响聚桂醇注射液首次治疗效果的影响因素。从C3/C4分级的病理依据来看，可能与该阶段皮肤水肿或皮下组织改变所导致的机体炎症反应有关。此外，渗出组织液、炎症因子水平、机体温度等亦可对聚桂醇注射液的治疗效果产生影响。汤辉等［16］发现，临床治疗时的温度对聚桂醇泡沫的稳定性有影响，这与本研究结果相似。然而临床上相关研究依旧较少，影响疗效的原因仍需今后进一步研究。

在凝血因子水平与补充注射间相关性的检验中，我们发现补充注射组在术后第1天时D-二聚体、纤维蛋白原水平均高于单次治疗组，且在单相关性检验中与补充注射的发生呈正相关。结果还发现，首次注射的剂量与补充注射的发生呈负相关。D-二聚体属于凝血功能因子，其水平升高致血液黏稠度增加，血流减慢，一般用于静脉血栓形成的预测［17-18］。而作为一种可溶性糖蛋白，纤维蛋白原具有炎症应激性，在血管内皮损伤后炎性介质释放导致其表达水平上调，因此常见于静脉曲张检测之中［19-22］。从两项因子属性来看，猜测其能够影响泡沫硬化术的治疗效果。既往研究发现，在术后短时间内凝血功能升高较显著的患者其术后预后反而较差［23-25］，与本研究结果一致。

本次研究中几种传统的时间序列模型均提示拟合优度较差（ACI＞500），因此本次时间序列模型构建采用了TAYLOR等［26］提出的Prophet模型进行预测。补充注射的时间序列模型显示，温度较极端的1、8、9、12月首次注射治疗的患者补充注射的发生率远高于其他时间点，考虑到本次研究中制备聚桂醇泡沫均为室温下使用空气作为混合剂制备，可能提示制备温度对聚桂醇注射液的效能存在一定影响，在进一步的研究中可考虑开展相关基础实验。

本研究不足之处为研究中以D-二聚体、纤维蛋白原水平与补充注射发生建立二元线性回归模型时，统计学显示模型效力较差，在首次注射计量与补充注射发生的负相关性可能提示目前计算泡沫注射量的方法或制备泡沫的手段存在一定偏差，这可能是受到补充注射的发生的季节性，以及环境温度、制备温度等的影响，需要在今后的研究之中进一步改进。

综上，下肢静脉曲张Ceap分级为C3/C4患者需补充注射的几率高于其他级别，术后第1天D-二聚体、纤维蛋白原水平与补充注射的发生正相关，而首次注射的剂量与补充注射的发生呈负相关。