加强围手术期全过程管理提高肝移植受者生存质量——访首都医科大学宣武医院肝胆疾病暨肝脏移植中心执行主任林栋栋

文图/《中国医药导报》特约撰稿 刘勇

肝移植手术操作复杂、难度高、风险大，是外科领域最复杂的手术之一。

首都医科大学宣武医院普通外科肝脏移植团队于2023 年2 月17 日成功为一例肝癌合并肝硬化患者实施肝脏移植手术，这是宣武医院普外科在获得肝移植资质后，成功开展的第一例肝脏移植手术。目前，肝移植中心工作开展平稳有序，截至发稿，该中心已成功完成8 例肝脏移植手术，受者目前均随访良好。

近年来，宣武医院普外科引进肝移植人才团队，快速完成了平台建设和人才框架的搭建，成功获得了肝脏移植资质并于2022 年9 月成立肝脏移植中心。现任肝胆疾病暨肝脏移植中心执行主任林栋栋教授正是宣武医院为组建肝移植团队引进的重要人才。林栋栋自2002 年从事肝移植专业至今，主刀的肝移植手术250 余例，一些患者存活至今已近20 年的时间。

林栋栋表示：“肝移植是一个综合治疗的过程，成功的肝移植绝不仅靠外科医生手上的功夫就能完成，更重要的是对围手术期全过程的掌控与管理。术前对可能的风险进行推演，做好各种预案，术中精细操作、细致麻醉护理管理，术后严密ICU 监测与长期按计划随访管理，每一步都需要周密安排。遇到棘手问题，我们会启动多学科综合诊疗，麻醉、重症、血液、检验、免疫、消化、呼吸、影像、超声等多学科共同努力、紧密配合，为患者制定科学、合理的个体化治疗方案。通过多学科综合诊疗与全过程管理延长肝移植受者生存期，改善生活质量。”

手术中的林栋栋教授（右）

多学科综合诊疗与全过程管理模式

肝脏移植已成为治疗终末期肝脏疾病及肝脏肿瘤最有效的手段之一。近二十年来，我国肝移植学科发展迅速。2022 年1 月—10月，我国完成肝移植手术5 123 例。截至2022 年10 月，全国具备肝脏移植资质的医院有114 家，宣武医院肝脏移植中心是其中之一。

林栋栋师从已故宣武医院副院长孙家邦教授。早在2003 年林栋栋还在首都医科大学附属佑安医院工作时，就直接参与了佑安医院肝脏移植中心及重症监护室的筹备组建工作，同时他在原发性肝癌及转移性肝癌的治疗上也颇有建树。

肝移植是一个综合治疗过程，围手术期的高质量全过程管理对提高肝移植术后患者生存率和生活质量意义重大。林栋栋强调：“成功的肝移植绝不是仅靠外科医生手上的功夫就能完成，更重要的是对全过程的掌控和管理。肝移植术中、术后常常遇到各种突发状况，这就需要术前仔细评估，对可能的风险进行推演，准确做出各种预案，改善患者术前状况，正所谓手里有粮心里不慌。术中精细操作，对突发情况应对得当，及时找到问题并采取有效补救措施。术后制定准确的免疫抑制方案、辅助治疗和随诊管理，每一步都必须周密、精准。”

林栋栋讲述，第1 例肝移植患者术后并发脾动脉盗血综合征（splenic arterial steal syndrome，SASS）。SASS 是少见的肝移植术后并发症，团队发现患者术后肝功异常后，及时找到问题并实施了脾动脉栓塞，进行了有效补救，避免了严重的后果，患者目前状况良好。第7 例患者是肝硬化肝移植病例，患者曾做过经颈内静脉肝内门体分流术、贲门周围血管离断术，术前反复出现消化道出血、脾功能亢进，血小板计数减少到1 万，凝血功能极差。由于团队术前做了充足预案，备血充足，凭借多年的技术积淀，团队顶住压力，加快手术速度，术中与麻醉医生紧密配合，顺利完成了手术。

肝脏移植是大型复杂手术，需要多学科综合诊疗。林栋栋表示：“中心发挥综合性医院的资源优势和平台优势，充分整合麻醉、外科监护、病理、检验、血管超声、感染等多学科力量，通力合作，共同联合会诊，制定科学、合理的个体化治疗方案，避免单一学科造成的局限性。”

肝移植术后1 年生存率达90%

随着肝移植外科学技术、围手术期管理和术后随访及治疗的发展，尤其是近年来新型免疫抑制剂应用于临床，肝移植受者术后长期生存率得到显著提高。

林栋栋表示：“目前肝移植患者术后1 年生存率基本达到90%以上，如果受者情况良好，这个比率可以提高到95%。3 年存活率为80%～85%，5 年存活率达到70%以上。”

目前世界范围内临床肝癌肝移植受者选择应用比较广泛的标准主要有3 个，分别是全世界应用最广泛的米兰标准、加州大学旧金山分校标准以及国内提出的杭州标准。

1996 年提出的米兰标准为：单个肿瘤直径≤5 cm；多发肿瘤≤3 个，每个直径≤3 cm；无大血管浸润及肝外转移。不少专业人士认为米兰标准过于严苛，很多患者因此丧失了移植机会。杭州标准与其他两个标准不同之处在于，所有肿瘤直径之和≤8 cm，无大血管侵犯，并加入了肿瘤的生物学特性，甲胎蛋白＜400 ng/ml 且组织学分级为高或中分化。

林栋栋表示：“我们也参考了加州大学旧金山分校标准，相对米兰标准，它将单个肿瘤直径放宽到≤6.5 cm，多个肿瘤时仍为≤3 个，但每个癌灶直径≤4.5 cm，累计癌灶直径≤8 cm，同样无大血管浸润及肝外转移。”

林栋栋强调：“临床上不论采用哪个标准，无肝外转移都是肝移植受体选择不能突破的底线。肝移植术中和术后都需要使用大剂量免疫抑制剂预防和治疗排斥反应，大量免疫抑制剂易造成感染和肿瘤复发，如果已经出现远处转移，大剂量免疫抑制剂可能使肿瘤很快扩散，因此术前发现有远处转移原则上不应行肝移植。”

据悉，目前宣武医院肝脏移植中心完成的病例中，有3 例肝癌肝移植患者。林栋栋表示：“我们对肝癌肝移植受体选择标准比较严格，目前3 例患者均尚未见到明确的肿瘤复发，预后情况良好。”

肝移植受者的术前状况关系着移植手术和预后的效果。林栋栋表示，病程较长的肝病患者，存在肝衰竭、凝血功能障碍、严重感染、营养状况差等问题，会导致术中出血风险高、操作困难，术后感染、排斥反应等高风险，因此合适的手术时机非常重要。

探索免疫检查点抑制剂的安全使用

近年来以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗对中晚期肝癌的疗效显著，患者生存期得到显著延长。但是对于肝癌肝移植患者，使用免疫检查点抑制剂可能会在控制肿瘤的同时导致严重的排斥反应。目前临床数据并没有确切的从停用免疫检查点抑制剂到进行肝癌肝移植术间隔时间的长短与术后排斥反应发生率的关系。因此如何平衡抗肿瘤获益和避免移植排斥的风险一直是肝移植领域探索的问题之一。

林栋栋表示：“免疫检查点抑制剂应用于晚期肝癌患者，不仅可以延长生存期，甚至可能实现降期，使患者由不可移植变为可移植。但同时也会带来一系列问题，如排斥反应发生率的增加。但是对于术前使用免疫检查点抑制剂的肝癌患者，移植后可能会增加术后排斥反应的发生率，甚至导致肝衰竭，各国文献报道不尽相同，最低的20%到40%，有的甚至高达50%～60%。我们也遇到术前停用免疫检查点抑制剂仅4、5 天，术后并没有发生排斥反应的病例。谨慎起见，一般建议停用免疫检查点抑制剂4～6 周再行肝癌肝移植术。”

有国外文献提及，如果监测供肝PD-L1 表达阳性，术后尽量不使用免疫检查点抑制剂。但是林栋栋提到曾经的一例肝移植肝癌复发患者，肝穿刺活检显示患者PD-L1 表达阴性，于是使用了免疫检查点抑制剂，但仍然出现了排斥反应，最后发展为肝衰竭。

因此，如何使用免疫检查点抑制剂提高肝癌肝移植患者术前、术后的抗肿瘤疗效，同时尽可能不影响移植肝功能，是目前肝移植中仍在探索的问题。林栋栋表示：“我们希望通过研究，把可以使用免疫检查点抑制剂的患者筛选出来，使这部分患者从中获益。”

肝移植术后肿瘤的复发是影响肝移植受体生存率的重要原因之一，肝移植术后抗排斥治疗一定程度上增加了肿瘤复发和转移风险。数据显示，部分患者在移植术后1～2 年内出现肿瘤复发转移，复发转移后中位生存期仅为1 年左右。对于一些高危复发的患者，选择恰当的免疫抑制剂和抗肿瘤治疗方案，平衡感染、肿瘤复发以及术后免疫排斥风险，一直是肝移植领域的难点和热点。

林栋栋表示：“对于术后复发转移病灶首选是手术切除，或射频消融局部治疗。我们有肺转移、移植肝肿瘤复发的患者，手术切除后都获得了比较好的疗效，得以长期存活。”

《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》中提及，肝癌肝移植术后预防肿瘤复发的辅助治疗手段主要包括合理的选择免疫抑制方案、抗病毒治疗和系统抗肿瘤药物治疗。

林栋栋表示：“术后早期撤除激素或使用无激素免疫抑制方案有助于降低肿瘤复发率，或使用低剂量免疫抑制剂，早期撤除他克莫司与环孢素。还可使用以西罗莫司和依维莫司为代表的雷帕霉素靶蛋白抑制剂，既能抗肿瘤，又有抗排斥作用。预防乙肝病毒、丙肝病毒的复发也非常重要，病毒的复发与肿瘤的复发密切相关。”

肝移植三大重点研究方向

肝移植围手术期可能发生的致命性并发症常给团队带来巨大挑战。林栋栋坦言：“在围手术期，我们比较担心的并发症有三个，原发性移植物无功能、移植物抗宿主病以及严重感染。”

供者供肝质量差被认为是原发性移植物无功能（primary nonfunction，PNF）发生主要的危险因素之一，再次肝移植是解决PNF的唯一有效方法。因此，对PNF 早期预防十分重要。

移植物抗宿主病（graft-versushost disease，GVHD）在肝移植术后非常罕见，发生率仅为0.1%～2.0%，但其病程进展凶险，死亡率极高。林栋栋说：“GVHD 是造血干细胞移植中比较常见的并发症，造血干细胞移植对其治疗有明确指南，死亡率相对较低。但是在肝移植中，由于GVHD 的发病机制目前尚未完全明确，缺乏有效的预测和治疗手段，导致其在肝移植中死亡率极高。我们曾统计1 000 余例肝移植病例，其中12 例发生GVHD，只有1 例患者存活，死亡率接近百分之百，患者发生这种情况我们都非常惋惜。”

目前对GVHD 的有效预防、早期诊断和及时治疗仍处于探索阶段。有文献提到，大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白冲击、免疫抑制剂减少或停用可能是较为有效的治疗方案。林栋栋认为：“供体与受体年龄差距过大、供肝者丙肝和糖尿病可能是高危因素。希望未来通过总结病例，能够找到GVHD 发生的高危因素，预防它的发生。”

在林栋栋看来，肝移植在手术技术操作层面上已经比较成熟，提升空间有限，未来有三个方向将是肝移植研究重点和难点。一是上述提到的肝移植术后肿瘤复发的预防和治疗，这一直是肝移植研究的重中之重；二是排斥反应的预防和治疗；三是围手术期感染的预防和处理。

肝移植术后免疫抑制剂的发展大大提高了受者存活率，但是仍然有顽固性排斥反应难以预防。林栋栋说，如何早期识别排斥反应，并加以预防十分重要。有些排斥反应如果难以预防，希望能找到相应的治疗方法。目前有些顽固性排斥反应仍然没有有效的治疗对策。

围手术期感染是大器官移植患者最常见的严重并发症，肾移植和肺移植术后发生严重感染的比率高达60%，肝移植比率稍低但也达到30%。感染受到多重因素影响，包括供者来源感染，受者术后ICU 住院时间较长，早期免疫抑制剂的使用等高危因素均可能导致术后感染的发生。

林栋栋特别提到：“多重耐药菌是感染的高危因素之一。临床数据显示，术后发生耐药菌感染将使肝移植死亡率增加2.57 倍，肾移植可能增加6 倍。围手术期感染一直是影响肝移植术后患者生存率的重要因素之一，感染的预防和处理是肝移植重要的课题。”

专家简介

林栋栋，首都医科大学宣武医院普通外科副主任，主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师。主攻肝移植的临床与基础研究，肝癌的外科治疗与基因治疗以及转移复发的预防和治疗，门静脉高压症门静脉血栓形成的防治。累计参与肝移植800 余例，主刀完成肝移植250 余例，每年完成肝移植、肝癌切除术、脾切除断流术、胰十二指肠切除术、肝门胆管癌根治术、胆囊癌根治术等肝胆胰脾外科大型手术逾100 例。获北京市丰台区科学技术奖一等奖1 项，2011 年北京市卫生局“十百千”卫生人才专项“百”层次人才资助，2012 年度“北京优秀中青年医师”，2013 年北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划-学科骨干资助，德技双馨“2018 人民好医生年度人物”，主持课题3 项，发表论文100 余篇。

现为北京医师协会器官移植专科医师分会常务理事兼总干事，北京医学会器官移植学分会常务委员，中华医学会肝病学分会终末期肝病学组委员，中国医药教育协会肝胆胰外科专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植分会委员，海峡两岸医药卫生交流协会第一届肝胆胰外科专业委员会委员、器官移植分会委员，中国普外基础与临床杂志，国家老年疾病临床医学研究中心-肝胆胰专科联盟首届专家委员会常务委员，北京医师协会门静脉高压介入诊疗学组副组长，中国微循环学会肝脏微循环专业委员会常务委员。