中医药治疗膜性肾病足细胞损伤的研究进展

黎 梅 陈双琴

1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，广西 南宁 530000

膜性肾病(membrane nephropathy，MN)是见于各年龄阶段的自身免疫性肾小球疾病，主要病理特点为肾小球基底膜增厚和免疫复合物沉积；MN包括病因不明的疾病(原发性MN/PMN或特发性MN/IMN)和由其他原因(继发性MN/SMN)引起的疾病，包括癌症、感染(如乙型肝炎)、药物反应和自身免疫性疾病(如狼疮)。PMN和SMN分别约占MN病例的75%～80%和20%～25%。MN是肾移植后复发的主要肾小球疾病，膜性肾病不仅给患者造成躯体不适与精神损害，还给社会带来巨大的经济负担。所以，应积极总结中医药治疗膜性肾病的作用机制与疗效。

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1 膜性肾病与足细胞

膜性肾病(MN)是一种非炎症性的器官特异性自身免疫性肾小球疾病，其主要以足细胞损伤为重要特征，表现为肾小球细胞外基质合成与降解失衡而导致的肾小球基底膜增厚及肾小球硬化[1]。足细胞是肾小球内脏上皮细胞，与基底膜(GBM)、肾小球内皮细胞一样是高度分化的细胞，维持肾脏的血尿过滤屏障功能。在MN过程中，因为免疫复合物激活补体，足细胞受损，导致蛋白尿的发生。大量的研究表明足细胞损伤的潜在机制与多种生理变化有关，如氧化应激、炎症、自噬和凋亡。然而，足细胞肾损伤的详细机制尚未清楚。

2 中医药治疗膜性肾病足细胞损伤的基础和临床研究

中医学中无膜性肾病之病名，膜性肾病(MN)为病理诊断病名，中医根据症状将MN归于“胀满”“腰痛”“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴。根据中医理论，本病的病机以脾肾气虚、气阴两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚以及湿浊、血瘀、湿热为主要病机。近年来，中医药医治膜性肾病的研究曾经获得很大的进展，很多研究表明中医药能够减少西医药的用量及减轻西药所造成的不良反应，能在不增加不良反应风险的情况下提高整体治疗效果，为膜性肾病足细胞损伤的治疗提供新的方法。

2.1 单味中药及提取物治疗膜性肾病足细胞损伤 黄酮类化合物(SGT)是土茯苓提取物的主要有效成分，孙杰瑜等[2]实验研究表明，SGT治疗膜性肾病主要通过调控足细胞上皮-间充质转化(EMT)的过程及抑制细胞外调节蛋白激酶(p38/ERK )、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相关分子的表达。川芎其提取物主要为川芎嗪，程闰夏等[3]研究表明，川芎嗪调控膜性肾病固有细胞的凋亡，减少足细胞的损伤，保护肾功能，主要是通过上调B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)和减少人单克隆抗体(Bax)的表达来实现的。Junqi Chen等[4]研究表明，丹酚酸B (SalB)通过上调系膜细T信号通路，从而缓解足细胞的损伤程度。Honghong Shia等[5]研究表明，雷公藤提取物治疗IMN患者主要通过调控晚期糖基化终产物(AGEs)、晚期糖基化终产物受体(RAGE信号通路)、白细胞介素17(IL-17)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、toll样受体(ALR)信号通路。Qiu Di Tu等[6]研究表明，姜黄素改善被动海曼肾炎(PHN)大鼠肾功能、抑制肾脏氧化应激、改善足细胞的损伤程度，其机制与抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/磷脂酰肌醇-3-激酶的下游分子(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、强化核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶1(HO-1)信号通路有比较大的关系。王涛等[7]研究证实，车前子提取物治疗膜性肾病患者，主要通过调控Bcl-2、Bax和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的mRNA的表达，从而降低蛋白表达水平，减少肾组织细胞凋亡。何依玲等[8]研究结果表明，白藜芦醇治疗膜性肾病，改善足细胞，保护肾功能，主要以调控PI3K/AKt/mTOR信号通路有关。

2.2 中药复方制剂治疗膜性肾病足细胞损伤

2.2.1 经典方药 Xin-Hui Wang等[9]认为，健脾祛湿和络方(JQHF)可通过激酶1(PINK1)/ E3泛素连接酶(Parkin)通路抑制细胞凋亡和提高线粒体的自噬能力，减轻足细胞损伤的程度，保护残存的肾功能，减缓MN的加重速度。KaiPi Wu等[10]研究表明，健脾祛湿和络方加减有利于缓解脾肾气虚型IMN患者的临床症状，降低尿酸(UA)水平，升高Alb水平，减轻足细胞的损伤程度。Yu Gao等[11]研究表明，麻黄附子肾浊汤(MFSD)能显著降低PHN大鼠的尿蛋白水平和缓解足细胞损伤的程度，并相应改善肾脏病理，其改善MN的效果与环孢素A (CsA)单独治疗相当。MSFD治疗PHN大鼠模型后肾组织自噬能力提高和Wnt/β-catenin通路下调。研究证实了Wnt/β-catenin信号与MN自噬之间的联系，也证明MFSD可通过该通路治疗MN。Huan Lu等[12]研究表明，温阳利水汤(WYD)可通过增加Bcl-2表达、降低P53基因表达来调节足细胞的凋亡，减轻蛋白尿，降低三磷酸尿苷(UTP)，恢复肾脏组织损伤，缓解足细胞损伤的程度。温阳活血利水方能明显缓解IMN患者的临床症状、降低24小时尿蛋白保护肾功能、减少并发症的发生，其机制可能与调控足细胞组织中Klotho基因、突触极蛋白(Synaptopodin)、裂孔隔膜蛋白(nephrin)m RNA、瞬时受体电位通道(TRPC6)、组织蛋白酶L(CatL)的表达[13-16]，减轻纤维肌动蛋白(F-actin)的重构，减少足细胞内的钙离子(Ca2+)浓度，稳定细胞骨架，改善足细胞足突的融合有关。关冰等[17]研究证实，健脾益肾活血方能够上调裂孔隔膜蛋白(Nephrin)、足蛋白(Podocin)的表达，维持足细胞裂孔隔膜的结构和功能的稳定、减轻足细胞的损伤，延缓膜性肾病的进展，减轻膜性肾病患者的不适反应。孙雪艳等[18]认为益气肾活血方对膜性肾病患者具有降低尿蛋白、改善足细胞损伤的程度、保护残存的肾功能的作用，主要与降低血清磷脂酶A2受体抗体滴度有关。

2.2.2 经验用方 以黄芪、三七为主要成分的三七口服液(SQ)是一种治疗慢性肾脏疾病的方剂型产品。Ruimin Tian等[19]研究表明，SQ能降低蛋白尿，升高血清白蛋白，改善足细胞的损伤。其主要机制与SQ减少C3和IgG沉积、恢复podocin和synaptopodin的表达、抑制核因子κB(NF-κB)信号通路的激活有关。结果表明，SQ能够减少膜性肾病患者的蛋白尿、改善肾功能和提高临床疗效，与NFκB的抑制有关。Xiaowan Wang等[20]研究认为，SQ可显著抑制实验性被动海曼肾炎(PHN)大鼠足细胞的凋亡，显著降低活化的半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)水平或Bax/Bcl-2比值。此外，发现核因子红系2相关因子-2/血红素加氧酶1 (Nrf2/HO-1)通路介导了SQ在足细胞中的抗凋亡作用，证实SQ通过Nrf2/HO-1通路减轻PHN大鼠足细胞凋亡和蛋白尿。芪地固肾片治疗膜性肾病大鼠，其机制可能是通过影响NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体合成及肾小球上的 M 型磷脂酶 A2 受体(PLA2R)抗原和(或)抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R-Ab)的基因表达，下调白介素-1(IL-1)、白介素(IL-18)炎症因子的表达[21-23]。雷公藤甲素在国际常用于医治MN，Qiang Wan等[24]研究结果表明，雷公甲素能够改善pm 2.5诱导的膜性肾病足细胞损伤的程度，保护残存的肾功能，提高临床疗效，减轻膜性肾病的不良反应，提高患者的生活质量，其保护作用与克制NF-κB信号通路有关。吕芳等[25]研究发现，百令胶囊可以减轻肾组织及足细胞的损伤，从而延缓特发性膜性肾病的病情进展，其作用机制可能与百令胶囊能减低抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R-Ab)、C反应蛋白(CRP)及血白蛋白(AIb)的水平有关。蔡小凡等[26]发现，参芪膜肾颗粒干预膜性肾病模型大鼠2周、4周后，参芪膜肾颗粒组24h尿蛋白显著下降，模型组大鼠肾小球基底膜及足细胞足突融合、消失等病理损伤的情况比对照组轻，而且差异有统计学意义，其主要机制是上调Podocin、Podocalyxin等的mRNA的表达，从而减轻膜性肾病足细胞的损伤程度，保护残存的肾功能，减轻膜性肾病患者的不适。郝文霞等[27]认为降脂通洛胶囊减轻足细胞损伤，保护肾功能，其主要作用机制与调控磷酸腺苷依赖性蛋白激酶(MPK)-哺乳动物雷帕霉素(mTOR)通路、增强足细胞活性有关。马赟等[28]研究显示，宣通三焦、活血通路方颗粒通过上调肾组织中Nephrin与NEPH1 mRNA表达，改善脂代谢，升高血清白蛋白(ALB)，改善足细胞的损伤程度，延缓膜性肾病的进展。贾世艳等[29]研究发现，复方蛇龙胶囊能够增加Egfr、Fgfr2、AKt3基因表达水平，从而激活Ras蛋白去调控PI3K/AKt信号通路，提高足细胞自噬水平，改善足细胞损伤的程度，延缓膜性肾病的进展。平高华等[30]研究证实，分清化浊胶囊可以减轻肾脏的病理损害，从而延缓肾脏病进展，其作用机制与降低尿蛋白、提高蛋白水平、改善脂代谢有关。

2.3 中西医结合治疗膜性肾病足细胞损伤 Ying Gao等[31]研究表明，雷公藤多苷片(TWPs)联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗IMN具有起效快、疗效确切、安全、适用范围广等优点。对于不愿或不能服用糖皮激素(GC)而失去的信心的IMN患者，是一种新的治疗选择。赵荣等[32]研究发现温肾通络方加减联合环磷酰胺可降低膜性肾病患者的HO-1、24h-UTP的表达，减轻氧化应激损伤，缓解足细胞损伤，保护残存的肾功能，从而提高临床疗效。温肾通络方的应用能减少西药的用量及西药带来的副作用，减轻膜性肾病患者不适感，提高整体疗效。赵黎等[33]研究发现，五味子乙素结合泼尼松能够调控AKt信号通路，降低膜性肾病患者胆固醇、甘油三酯、尿素氮及血清肌酐水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)及缓解足细胞的损伤程度，保护肾功能。艾丽曼等[34]研究发现雷公藤多苷联合小剂量激素可以更有效改善膜性肾病患者的临床症状及血脂指标，保护肾功能，降低24小时蛋白定量(24hUTP)、肾损伤分子-1(KIM-1)水平。Wei Lv等[35]实验研究表明，肾炎康复片联合他克莫司治疗IMN可有效改善患者肾功能，下调尿IgG4、C5b-9的表达。此外，它们能在不增加不良反应风险的情况下提高整体治疗效果。许浩辉[36]研究发现，参芪地黄联合甲泼尼龙及他克莫司可减轻肾小管损伤，改善足细胞的损伤程度，提高血清白蛋白水平，降低24h尿蛋白，减少不良反应的发生，保护肾功能。莫窕梅等[37]研究发现吗替麦考酚酯联结雷公藤多苷可以改善膜性肾病患者的肾功能，其降血肌酐、血白蛋白、尿蛋白和保护肾脏损伤的作用优于单用吗替麦酚酯，表明与雷公藤多苷联合治疗膜性肾病能够提高治疗效果。陈玉灵等[38]认为他克莫司联合雷公藤多苷降低C5b-9、lgG4水平，改善足细胞损伤程度及肾功能，提高临床疗效。黄霞云[39]研究发现黄葵胶囊联合甲泼尼龙治疗膜性肾病，改善足细胞损伤、脂代谢，促进患者病情恢复的效果优于单用甲泼尼龙治疗，表明黄葵胶囊与甲泼尼龙联合治疗膜性肾病更安全、更有效。余光青等[40]研究发现，健脾益肾降浊方联合西医常规治疗膜性肾病(脾肾两虚型)患者可提高临床疗效，改善足细胞损伤，降低尿蛋白，减少西医药的用量及减轻西医药治疗带来的不良反应，保护残存的肾功能。李国英等[41]认为肾益康胶囊联合醋酸泼尼松片能够改善膜性肾病患者高灌注、高压力、高滤过的情况及改善足细胞的损伤，促进肾功能的恢复，提高整体疗效。

3 小结与展望

膜性肾病发病率逐年升高，正日益成为严重的全球性健康问题。西医治疗膜性肾病主要以激素联合环磷酰胺(CTX)或钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)，但面临着临床疗效不佳、复发率高的挑战，以及免疫力低下导致的感染、消化道反应、血糖异常、骨质疏松、肾损害等副作用，导致患者需要反复住院。而中医药在治疗膜性肾病方面的研究取得较显著的进展，中药治疗MN的优势逐渐凸显。综上所述，中医药治疗MN的研究证明单味中药及提取物、中药复方制剂对膜性肾病足细胞损伤有一定的缓解作用，中医药治疗膜性肾病可以明显缓解临床症状，减少西药不良反应或者可以减少西药的用量，但中西医结合治疗比单纯的中医药治疗有多途径、多靶点及疗效快、副用少等优点，因此，中西医结合治疗膜性肾病具有更好的前景。