铁死亡在分化型甲状腺癌中的研究进展

陈倩 刘菊香

[摘要] 分化型甲状腺癌是一种常见的内分泌系统肿瘤。研究表明，铁死亡可通过脂质过氧化、氨基酸代谢等途径影响分化型甲状腺癌的发生发展进程。本文综述铁死亡在分化型甲状腺癌中的研究进展，以期为临床防治提供理论参考。

[关键词] 铁死亡；分化型甲状腺癌；作用机制

[中图分类号] R736.1      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.030

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统肿瘤。近年来，甲状腺癌的发病率有所升高[1]。分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是甲状腺癌的常见类型之一，包括甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular carcinoma of thyroid，FTC）两种[2]。DTC的发病机制较为复杂，目前仍未完全明确。研究表明，铁死亡在DTC的发生发展中起重要作用。本文综述铁死亡在DTC中的研究进展，以期为临床防治提供理论参考。

1  铁死亡概述

2003年，Dolma等[3]发现一种新的化合物Erastin，其对表达RAS基因的肿瘤细胞具有选择性致死作用，这种细胞死亡方式不同于其他方式。研究人员又发现铁螯合剂可抑制上述细胞致死方式，同时发现可能导致上述细胞死亡方式的另一种化合物，即RAS-选择性致死性小分子3[4-5]。铁死亡的概念于2012年被首次正式提出，其特征是高度依赖铁的脂质过氧化[6]。铁死亡的形态特征包括线粒体萎缩、膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，这与典型细胞坏死有所不同。另外，铁死亡无细胞收缩、染色质凝聚、凋亡小体和细胞骨架瓦解等经典凋亡特征；铁死亡与自噬不同，自噬呈现出典型的闭合双层膜（即自噬囊泡）；铁死亡的活化可引起肿瘤细胞非凋亡性破坏，而阻止这一进程可防止有机体神经细胞退化[4-8]。

2  铁死亡的发生机制

铁死亡最重要的分子机制是氧化途径和抗氧化途径之间的平衡被打破，主要包括铁代谢异常途径、脂质过氧化途径和氨基酸代谢途径[9]。

2.1  铁代谢异常途径

铁代谢异常引起的铁过量是铁死亡的主要特征之一。铁可形成自由基，其在机体内的水平受到严格调控，过量可导致组织损伤[10]。血液中铁的贮存形式通常为稳定的Fe3+，其主要由转铁蛋白介导的铁离子经转铁蛋白受体1运输至各组织，再由前列腺六跨膜上皮抗原3将其转化为Fe2+，再由二价金属转运蛋白1运输至胞质不稳定铁池，过量铁离子存储于铁蛋白的重链和轻链中[11-13]。正常生理条件下，铁蛋白具有较强的缓冲作用，可对因缺铁和铁过量所引起的生理反应进行调控，从而保持平衡[11]。然而，如果细胞中的Fe2+水平大幅升高，Fe2+会与细胞膜上的多不饱和脂肪酸进行一系列的过氧化反应，从而形成脂质活性氧（reaction oxygen species，ROS）。研究表明，多不饱和脂肪酸是一种非常关键的生物被膜成分，可增强生物被膜表面磷脂的流动性，维持细胞生存，其经氧化反应所生成的产物会破坏细胞膜结构并引起细胞铁死亡[14]。

2.2  脂质过氧化途径

脂质过氧化是铁死亡的标志之一。脂质过氧化是指在氧化应激条件下，多不饱和脂肪酸发生碳-碳双键断裂，生成丙二醛和4-羟基壬烯酸等脂类过氧化物，造成细胞器、细胞膜等损伤，进而引起铁死亡[15]。磷脂酰乙醇胺是介导铁死亡的重要脂质过氧化形式，其中两个关键酶分别是长链脂酰辅酶A合成酶4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3，可导致脂质过氧化，促进谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）抑制剂介导的细胞铁死亡[16]。

2.3  氨基酸代谢途径

胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白-谷胱甘肽（glutathione，GSH）-GPX4轴是铁死亡的重要途径。胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白是由轻链xCT（SLC7A11）和重链4F2hc（SLC3A2）两个亚基组成的一种跨膜蛋白，其中SLC7A11可促进胱氨酸摄取，胱氨酸进入细胞后被还原为半胱氨酸促进GSH的合成。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，亦是清除机体内ROS的主要物质，其可抑制氧化应激和铁死亡[17-18]。GPX4是一种含硒蛋白质，也是一种过氧化物降解酶，GSH能顯著影响其功能活性；当GSH被过度消耗时可导致GPX4失活，从而引发细胞内脂质过氧化和铁死亡[19]。

3  调控机制

核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor- erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是氧化应激反应重要的转录因子，可通过促进血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达，抑制ROS，具有抗炎和抑制铁死亡的双重作用，从而抵消氧化应激损伤[20]。

铁死亡抑制蛋白1-辅酶（coenzyme，Co）Q10-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）途径是胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白-GPX4轴的补充系统[21-22]。该系统可抑制过氧化反应，其机制是将细胞膜上的CoQ10转化为还原型泛醇，同时可通过NADPH催化CoQ10的再生，从而阻止铁死亡[22]。

鸟苷三磷酸环化水合酶-四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）-二氢叶酸还原酶途径是当前研究热点之一[23]。鸟苷三磷酸环化水合酶过表达可促进BH4生成。BH4作为一种高效抗氧化剂，可独立保护脂膜被氧化，从而抑制脂质过氧化过程[24]。同时，BH4还可通过将苯丙氨酸转化为酪氨酸，促进CoQ10的合成，进一步抑制脂质过氧化及ROS生成，从而阻止细胞铁死亡[25]。二氢叶酸还原酶则可催化BH4再生，进一步抑制铁死亡[24]。

p53是调节细胞代谢的重要转录抑制因子，其对铁死亡的调节较为复杂。在促进铁死亡方面，p53可下调SLC7A11表达，抑制胱氨酸吸收，显著降低GPX活性及GSH表达水平，导致胞内大量ROS积累，从而促进铁死亡[26]。p53还可活化谷氨酰胺酶2，增加细胞能量代谢，增强细胞内的三磷酸腺嘌呤的合成，从而降低胞内胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白含量，减少细胞内胱氨酸摄入，诱导铁死亡[27]。另外，p53可提高亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1活性，调节脂氧合酶15表達，促进细胞的脂质过氧化及ROS累积，从而导致铁死亡[28]。在抑制铁死亡方面，p53也发挥一定的作用，其可通过抑制二肽基肽酶4或通过干预细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A的表达抑制铁死亡[29]。

表观遗传研究发现，组蛋白的修饰、DNA/RNA甲基化等通过激活或抑制SLC7A11、GPX4等基因的转录，或通过靶向调控GSH与ROS合成等作用于铁死亡过程[30-31]。

铁蛋白自噬是指铁蛋白被核受体共激活因子4受体识别、被溶酶体降解的过程，其可导致细胞内Fe2+水平显著升高，进而诱导氧化损伤和铁死亡[32]。另有研究表明，脂肪自噬、线粒体代谢障碍和内体分拣转运复合体Ⅲ介导的膜修复机制也参与铁死亡的调节过程[14，33-34]。

4  铁死亡与甲状腺癌

4.1  基因多态性

Lin等[35]研究发现，Ac008063.2、Apoe、Bcl3、Acap3、Alox5ap、Atxn2l、B2m基因与PTC的进展和预后密切相关，可作为预测PTC患者预后的独立预后指标。研究发现，铁死亡相关基因标志物在预测PTC患者预后方面具有重要价值[36]。以上研究表明，铁死亡相关基因与DTC有关，参与DTC的发生机制。

4.2  调控机制

研究发现，E26转录因子变异体4在PTC组织和细胞中的表达水平升高，通过敲低E26转录因子变异体4可促进铁死亡抑制PTC进展[37]。脂肪量和肥胖相关蛋白可调节关键癌基因信使RNA中N6-甲基腺苷修饰。Ji等[38]研究发现，脂肪量和肥胖相关蛋白通过下调SLC7A11的表达抑制PTC转移。研究发现，circKIF4A-miR1231-GPX4轴与PTC相关，其可与内源性RNA竞争，抑制肿瘤进展和转移[39]。CERS6-AS1的下调通过调节PTC中miR-497-5p/LIM和SH3结构域蛋白1轴降低细胞活力并放大细胞铁死亡[40]。因此，临床可通过调节铁死亡调控DTC的发生发展，为DTC的防治提供新的思路。

4.3  疾病治疗

Sekhar等[41]研究发现，GPX4抑制剂在体外可诱导PTC细胞铁死亡。姜黄素通过上调HO-1表达诱导FTC的铁死亡[42]。另有研究证实，毛蕊异黄酮通过Nrf2/HO-1信号通路诱导人甲状腺癌细胞系FTC-133细胞发生铁死亡[43]。

5  小结与展望

本文综述铁死亡的发生机制、调控机制及其与DTC的相关性。目前，关于铁死亡与PTC的研究较多，而其与FTC的研究相对较少。未来仍需更多的基础研究和临床试验进一步阐明铁死亡在DTC的生物学问题，使其为患者提供更精准的诊治方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–07–11）

（修回日期：2024–01–16）