老年期痴呆的BPSD非药物治疗及其与ApoE基因多态性相关性的临床研究

朱烨

[摘要] 目的 分析老年期癡呆的行为精神症状（behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD）的非药物治疗效果及其与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因多态性的关系。方法 选取2016年1月至2022年12月江西省人民医院收治的90例老年期痴呆患者为研究对象，根据随机数字表法将其分为常规组、对照组和观察组，每组各30例。常规组患者给予盐酸美金刚片治疗，对照组患者在常规组基础上加以音乐疗法，观察组患者在常规组基础上加以重复经颅磁刺激治疗，三组均连续治疗12周。比较三组患者的BPSD严重程度、痴呆严重程度、认知功能、日常生活能力、ApoE基因多态性。结果 治疗前，三组患者的神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）、简明精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、日常生活能力评定量表（activity of daily living scale，ADL）评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，三组患者的NPI、CDR评分均显著低于本组治疗前，MMSE、ADL评分均显著高于本组治疗前（P<0.05）；观察组和对照组患者的NPI、CDR评分均显著低于常规组，MMSE、ADL评分均显著高于常规组（P<0.05）。ApoE共有ε2、ε3、ε4三种等位基因，其中ε3表达频率最高，共55例，其次为ε4和ε2；三组患者的ApoE不同基因检出率比较差异无统计学意义（P>0.05）。ApoE ε4型患者的NPI评分显著高于ApoE ε3型与ApoE ε2型（P<0.05）。结论 非药物治疗老年期痴呆患者效果显著，可减轻BPSD和痴呆表现，提高患者的认知功能和日常生活能力，ApoE ε4型基因与老年期痴呆患者的BPSD存在紧密联系。

[关键词] 老年期痴呆；痴呆的行为精神症状；ApoE基因多态性；认知功能；日常生活能力

[中图分类号] R749      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.001

Clinical study on non-drug treatment of BPSD in senile dementia and its correlation with ApoE gene polymorphism

ZHU Ye

Department of Neurology， Jiangxi Provincial Peoples Hospital， the First Affiliated Hospital of Nanchang Medical College， Nanchang 330006， Jiangxi， China

[Abstract] Objective To analyze the effect of non-drug therapy on behavioral and psychological symptom of dementia （BPSD） and its correlation with apolipoprotein E （ApoE） gene polymorphism. Methods A total of 90 patients with senile dementia admitted to Jiangxi Provincial Peoples Hospital from January 2016 to December 2022 were selected as study objects， they were divided into routine group， control group and observation group according to random number table method， with 30 cases in each group. Patients in routine group were treated with memantine hydrochloride tablets， patients in control group were treated with music therapy on the basis of routine group， patients in observation group were treated with repeated transcranial magnetic stimulation on the basis of routine group， and they were all treated for 12 weeks. BPSD severity， dementia severity， cognitive function， ability of daily living and ApoE gene polymorphism were compared among the three groups. Results Before treatment， there were no significant differences in the scores of neuropsychiatric inventory （NPI）， clinical dementia rating （CDR）， mini-mental state examination （MMSE） and activity of daily living （ADL） scale among the three groups （P>0.05）. After treatment， the NPI and CDR scores of three groups were significantly lower than before treatment， and the MMSE and ADL scores were significantly higher than before treatment （P<0.05）. The scores of NPI and CDR in observation group and control group were significantly lower than those in routine group， while the scores of MMSE and ADL were significantly higher than those in routine group （P<0.05）. There were ε2， ε3 and ε4 alleles in ApoE， of which ε3 had the highest expression frequency （55 cases）， followed by ε4 and ε2. There was no significant difference in detection rate of different ApoE genes among the three groups （P>0.05）. The NPI scores of ApoE ε4 patients were significantly higher than those of ApoE ε3 and ApoE ε2 patients （P<0.05）. Conclusion Non-drug therapy has a significant effect on senile dementia patients， which can effectively alleviate dementia and BPSD， improve cognitive function and daily living ability. ApoE ε4 gene is closely associated with BPSD in senile dementia patients.

[Key words] Senile dementia; Behavioral and psychological symptom of dementia; ApoE gene polymorphism; Cognitive function; Daily living ability

老年期痴呆的患病率较高，该病的发生可增加家庭与社会负担，现已成为严重的公共卫生问题[1-2]。老年期痴呆患者常伴有痴呆的行为精神症状（behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD），包括妄想、抑郁、淡漠等，BPSD不仅降低老年期痴呆患者的生活质量，还会增加其经济负担[3-4]。盐酸美金刚为现阶段治疗老年期痴呆患者的常用药物，该药物为兴奋性氨基酸受体拮抗剂，可在一定程度上减轻患者的临床症状。但老年期痴呆的病情复杂，单独使用该药物难以快速减轻患者的症状。因此，探寻快速有效的非药物治疗措施至关重要。音乐疗法与重复经颅磁刺激均为常见的非药物疗法，前者因经济便捷被广泛运用于精神障碍等疾病的治疗；后者为物理治疗措施，可通过调节大脑皮质中神经元动作电位达到治疗效果。随着临床对老年期痴呆研究的深入，遗传学为探寻患者BPSD的潜在机制提供新的途径。基于此，本研究分析非药物疗法对老年期痴呆患者的效果及BPSD与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因多态性的联系。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2016年1月至2022年12月江西省人民医院收治的90例老年期痴呆患者为研究对象。纳入标准：符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[5]相关标准；简明精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]评分5～26分；年龄>65岁；有明显的行为与精神症状，神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）[7]评分≥4分。排除标准：合并恶性肿瘤者；完全功能丧失长期卧床者；合并其他脑器质性疾病或功能性精神疾病（如抑郁症）者；有酒精或其他精神活性物质滥用史者；有传染性疾病者；合并全身性感染者。根据随机数字表法将纳入患者分为三组，每组各30例。常规组男18例，女12例；年龄67～95岁，平均（88.63±2.71）岁；体质量指数（body mass index，BMI）18.4～ 26.9kg/m2，平均（24.57±0.43）kg/m2。对照组男19例，女11例；年龄67～89岁，平均（71.57±1.50）岁；BMI 18.5～27.2kg/m2，平均（24.69±0.38）kg/m2。观察组男16例，女14例；年龄66～94岁，平均（88.75±2.39）岁；BMI 18.6～27.0kg/m2，平均（24.61±0.40）kg/m2。三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经江西省人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：KT007）。

1.2  方法

常规组患者给予口服盐酸美金刚片（批准文号：国药准字H20193268，生产单位：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，规格：10mg），初始用量5mg/次，1次/d，维持此用量1周；第2周用量为10mg/次，1次/d；第3周用量为15mg/次，1次/d；第4周用量为20mg/次，1次/d，之后维持此用量连续用药12周。对照组患者在常规组用药基础上加以音乐疗法：以被动音乐治疗的方式给予60～70dB的莫扎特音乐、流行音乐、摇滚音乐等，30min/次，上、下午各1次，2次/d，3次/周，连续治疗12周。观察组患者在常规组用药基础上联合重复经颅磁刺激：选用经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，型号：CCY-I/IN）治疗，将刺激探头置于患者左右前额叶的背外侧脑区，刺激强度80%MT，刺激量1200脉冲，0.5h/次，5次/周，持续治疗12周。

1.3  观察指标

比较三组患者治疗前后的BPSD严重程度、痴呆严重程度、认知功能、日常生活能力及ApoE基因多态性。①BPSD严重程度：采用NPI评估BPSD严重程度，该问卷共12个条目，总分144分，得分越高，BPSD症状越重。②痴呆严重程度：以临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）[8]评估痴呆严重程度，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。③认知功能：采用MMSE评估，该量表共30分，得分越高，认知功能越好。④日常生活能力：以日常生活能力评定量表（activity of daily living scale，ADL）[9]进行评估，该量表共10个条目，总分100分，得分越高，日常生活能力越好。⑤ApoE基因检测：采集三组患者的静脉血2ml于EDTA抗凝管内，置于–70℃低温保存；首先以红细胞裂解液分离血液样本内白细胞，白细胞经预冷的磷酸盐缓冲液洗涤3次后，提取基因组DNA行基因扩增，扩增引物为F4（5′- ACAGAATTCGC-CCCGGCCTGGTACAC-3′）与F6（5′-TAAGCT-TGGCACGGCTGTCCAAGGA-3′），擴增产物经HhaI酶切（酶切位点GCGC）后行琼脂糖凝胶电泳，按照电泳后分离条带位置及数目区分不同的ApoE等位基因亚型表达。

1.4  统计学方法

采用SPSS 20.0软件统计分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用单因素方差分析；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  三组患者的NPI、CDR、MMSE、ADL评分比较

治疗前，三组患者的NPI、CDR、MMSE、ADL评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，三组患者的NPI、CDR评分均显著低于本组治疗前，MMSE、ADL评分均显著高于本组治疗前（P<0.05）；观察组和对照组患者的NPI、CDR评分均显著低于常规组，MMSE、ADL评分均显著高于常规组（P<0.05），见表1。

2.2  三组患者的ApoE基因检出情况比较

ApoE共有ε2、ε3、ε4三种等位基因，其中ε3表达频率最高，其次为ε4，再者为ε2；三组患者的ApoE不同基因检出率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3  ApoE基因与BPSD严重程度的关系

ApoE ε4型患者的NPI评分显著高于ApoE ε3型与ApoE ε2型（P<0.05），见表3。

3  讨论

老年期痴呆为临床常见病，随着人口老龄化进程的加快，该病的患病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆包括老年性痴呆、血管性痴呆、混合性痴呆等。老年期痴呆患者的BPSD指的是痴呆患者存在知觉、思维内容、情绪与行为紊乱的表现，此症状可对患者的身心健康造成影响，还会增加患者的死亡风险。因此，对老年期痴呆患者行积极的治疗至关重要。

盐酸美金刚片为临床治疗老年期痴呆患者的常用药，该药物为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，通过非竞争性地阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体，阻碍兴奋性神经递质谷氨酸的分泌，避免神经毒性钙离子内流，保护患者神经元，进而达到治疗效果。然而，长时间使用该药易诱发一系列毒副反应，降低患者的治疗依从性，影响治疗效果。因此，更为安全有效的非药物治疗措施成为临床的研究重心。本研究结果显示，治疗后观察组、对照组患者的NPI、CDR评分均显著低于常规组，MMSE、ADL评分均显著高于常规组，提示非药物治疗措施如音乐疗法、重复经颅磁刺激在老年期痴呆患者治疗中作用明显，可减轻其BPSD与痴呆表现，提升认知功能，改善日常生活能力。分析原因：音乐疗法可激活脑内杏仁核，使患者产生愉悦心理体验，进而减轻BPSD[10]；而重复经颅磁刺激可无创地调节大脑皮质中神经元的动作电位，调整脑组织的代谢与电生理平衡，最终达到缓解BPSD的效果[11]。

BPSD严重影响老年期痴呆患者与其照顾者的生活质量，而科学规范的管理BPSD为照护患者的重点与难点。BPSD的发病机制复杂，临床尚未完全明晰，故积极探寻BPSD的发生机制，探索新的个体化治疗措施，对改善患者预后具有重要意义。研究认为基因多态性可能与老年期痴呆患者的BPSD易感性存在关联，遗传不仅影响疾病的发病风险，还对特定的疾病表型与治疗结果产生一定的影响[12]。现阶段，有关基因与老年期BPSD的研究多集中于BPSD的遗传风险因子，主要为ApoE基因和参与神经传递过程有关的递质基因。ApoE是一种含有299个氨基酸残基的分泌性糖蛋白，其存在于多种脂蛋白的颗粒内，是参与胆固醇代谢的重要血清脂蛋白。ApoE基因通过调节胆固醇与一些脂类物质的吸收、存储、分布，以此影响神经系统的生长与修复。ApoE基因主要有3种等位基因编码，并组合成6种基因型。在正常人群中，ApoE基因型以ε3最多，ApoE基因的多态性由ApoE基因的112与158密码子的单个碱基变异而诱发。含有ApoE ε4的脂蛋白比含有ApoE ε3与ApoE ε2的脂蛋白更易被从血液内清除，ApoE无法通过血-脑脊液屏障，但在脑内可由星形细胞合成。本研究结果显示，ApoE的3种等位基因以ε3表达频率最高，其次为ε4和ε2；且ApoE ε4型患者的NPI评分显著高于ApoE ε3型和ApoE ε2型，表明老年期痴呆患者的BPSD与ApoE基因联系紧密，ApoE ε4型基因可能参与患者的BPSD发病机制。

综上所述，非药物治疗老年期癡呆患者效果显著，可减轻其BPSD与痴呆表现，提高患者的认知功能，改善日常生活能力，ApoE ε4型基因与患者BPSD的发生发展联系紧密。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] YAO H， URAS G， ZHANG P， et al. Discovery of novel tacrine-pyrimidone hybrids as potent dual AChE/GSK-3 inhibitors for the treatment of Alzheimers disease[J]. J Med Chem， 2021， 64（11）： 7483–7506.

[2] WANG X， MAO Z， LING Z， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for cognitive impairment in Alzheimers disease： A Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Neurol， 2020， 267（3）： 791–801.

[3] 王金東， 周田田， 陈晓芹， 等. 丙戊酸镁联合多奈哌齐治疗老年痴呆患者的临床效果研究[J]. 中国医药， 2020， 15（5）： 699–703.

[4] 李楠， 魏文石. 轻度认知功能障碍人群中APOE基因与核磁共振影像改变在阿尔茨海默病早期诊断中的应用[J]. 老年医学与保健， 2020， 26（6）： 1088–1091.

[5] 中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组， 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（七）： 阿尔茨海默病的危险因素及其干预[J]. 中华医学杂志， 2018， 98（19）： 1461–1466.

[6] 魏霞霞， 郝志梅， 陈玲， 等. 简版CSI-D与MMSE在我国中老年人痴呆筛查中的应用效果比较研究[J]. 中国全科医学， 2022， 25（31）： 3866–3871.

[7] 张芃， 袁富玲， 邢效如， 等. 老年痴呆症睡眠障碍与精神行为、生活能力的相关性研究[J]. 中国临床医生杂志， 2020， 48（6）： 684–686.

[8] 蒋小娟， 吴越， 刘晓伟， 等. 临床痴呆评定量表早期社区筛查阿尔茨海默病的效度[J]. 中华行为医学与脑科学杂志， 2021， 30（6）： 554–559.

[9] 刘亚林， 陆媛， 徐圣明， 等. 全科医生认知功能评估量表在轻度认知功能障碍筛查中的应用研究[J]. 中国全科医学， 2021， 24（22）： 2819–2825.

[10] 王享槐， 郭琪， 蔡明， 等. 音乐疗法对老年痴呆认知功能影响及作用机制[J]. 中国疗养医学， 2021， 30（5）： 483–485.

[11] YUAN L Q， ZENG Q， WANG D， et al. Neuroimaging mechanisms of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment of amnestic mild cognitive impairment： A double-blind randomized sham- controlled trial[J]. Neural Regen Res， 2021， 16（4）： 707–713.

[12] 谷愉愉， 王丹， 龚晨， 等. ApoE基因多态性与轻度认知障碍的相关性研究[J]. 标记免疫分析与临床， 2021， 28（1）： 5–10.

（收稿日期：2023–05–06）

（修回日期：2024–01–08）